Иммунотерапия произвела революцию в лечении многих видов рака, научив собственные иммунные клетки организма распознавать и атаковать опухолевые клетки. Лидируют препараты, известные как ингибиторы контрольных точек, которые блокируют своего рода "белый флаг" что опухоли излучают сигнал покоя Т-клеткам, которые очень хотели бы их убить. На самом деле, этот белый флаг представляет собой белок PD-L1, которым покрываются многие опухоли. Когда PD-L1 на поверхности раковой клетки видит своего партнера, PD1, на Т-клетках, эти Т-клетки обманом заставляют раковые клетки жить. Чтобы противодействовать этой грязной уловке, препараты-ингибиторы контрольных точек блокируют функции PD-L1 на опухолевых клетках (e.грамм. атезолизумаб) или PD1 на Т-лимфоцитах (e.грамм. пембролизумаб), позволяя Т-клеткам заниматься своим бизнесом по уничтожению рака.
К сожалению, ингибиторы КПП не работают постоянно. По причинам, которые в значительной степени неизвестны, некоторые пациенты реагируют на терапию ингибиторами контрольных точек, в то время как другие нет. Исследование онкологического центра Университета Колорадо, опубликованное в журнале Cancer Immunology Research, предлагает понимание и, возможно, решение этой проблемы: на мышиных моделях B-клеточной лимфомы добавление другого препарата, называемого ингибитором гистондеацетилазы (HDAC), сенсибилизировало рак к антибиотикам. -PD1 терапия.
"Думаю, эту комбинацию однозначно стоит попробовать," говорит Цзин Ван, доктор медицинских наук.D., исследователь онкологического центра CU и доцент кафедры иммунологии и микробиологии Медицинской школы CU.
Причина, по которой эта комбинация работает, немного сложна. Тем не менее, это может помочь объяснить не только то, почему некоторые пациенты не реагируют на иммунотерапию против PD1, но также и то, почему ингибиторы HDAC, которые казались такими многообещающими в лаборатории, в значительной степени не помогли пациентам.
Причина связана с другим набором белков, называемым главным комплексом гистосовместимости (MHC). Фактически, MHC описывает несколько классов белков – думайте о них как о серебряных тарелках, только в этом случае, вместо того, чтобы служить еде, белки MHC служат антигенам. По сути, белки MHC захватывают небольшие кусочки белков изнутри клетки и представляют их на поверхности клетки для проверки нашими Т-клетками. И когда наши Т-клетки распознают опасный антиген, находящийся на пластине MHC, они атакуют эту клетку (вы знаете, если только Т-клетка не деактивирована взаимодействием PD1 / PD-L1).
Если в раковой клетке нет белков MHC, не имеет значения, блокирует ли иммунотерапия взаимодействие PD1 / PD-L1 – без MHC раковая клетка не представляет антигенов, и поэтому иммунная система не видит опасности.
"Т-клетки распознают антигены в контексте MHC. Без MHC вы не можете представить антиген. И около 60 процентов диффузных крупных В-клеточных лимфом подавляют MHC," Ван говорит.
Это одна сторона истории: иммунотерапия против PD1 может не работать при раке, подавляющем регуляцию MHC. Вот другая сторона: похоже, что класс препаратов, известных как ингибиторы HDAC, активирует MHC. В частности, исследование показало, что экспериментальный ингибитор HDAC OKI-179 (предоставленный OnKure Therapeutics, Inc. и в настоящее время проходит фазу 1 клинических испытаний в онкологическом центре CU) было похоже на переключение: без OKI-179 модели группы В-клеточной лимфомы сопротивлялись терапии анти-PD1; с добавлением OKI-179 к терапии против PD1 раковые клетки были убиты.
"Мы лечили нашу мышиную модель В-клеточной лимфомы этим ингибитором HDAC. Один только ингибитор имел некоторый эффект, но когда мы объединили его с анти-PD1, он работал намного лучше. Двойное ингибирование – как HDAC, так и PD1 – дает лучший эффект," Ван говорит.
Наконец, исследование может помочь объяснить, почему предыдущие ингибиторы HDAC испытывали трудности. Помните, что действуют две системы – взаимодействие PD1 / PD-L1 (что плохо), а также белки MHC, которые представляют антигены (что хорошо). Ингибиторы HDAC могут активировать белки MHC (опять же, это хорошо), но текущее исследование показывает, что ингибиторы HDAC могут также активировать PD-L1, помогая раковым клеткам перчат себя этими белыми флажками, которые деактивируют иммунную систему (что плохо).
Теперь представьте себе это решение: ингибитор HDAC активирует MHC и, как нежелательный побочный продукт, активирует PD-L1… но ингибитор контрольной точки анти-PD1 препятствует способности иммунной системы распознавать весь этот лишний PD-L1. Ингибитор HDAC восстанавливает MHC, доставляя больше антигенов Т-клеткам, улучшая эффективность терапии против PD1; а терапия анти-PD1 не дает нашим Т-клеткам распознавать любой дополнительный PD-L1 на раковых клетках, благодаря чему ингибитор HDAC работает лучше. В этом сценарии комбинация ингибитора HDAC с анти-PD1 больше, чем сумма каждого лекарства, используемого по отдельности.
"Мы считаем этот иммунологический эффект очень важным. В этой статье подчеркивается иммунологическое действие HDAC. Если ваш ингибитор HDAC активирует PD-L1, вы не сможете заставить его работать в одиночку. Но если вы также заблокируете PD1, подавление HDAC выглядит намного успешнее," Ван говорит.
По крайней мере, это теория. Текущая работа продолжает изучать перспективы этой комбинации в системах, более близких к раку человека.