Ученые открыли секрет выживания генетической мутации, которая разжигает лейкозные клетки, разгадывая эволюционную загадку и открывая путь к высоко целенаправленной терапии лейкемии. В статье, опубликованной сегодня в Cell, исследователи из Медицинского центра Нью-Йоркского университета в Лангоне описывают, как мутированный белок, называемый Fbxw7, ведет себя по-разному при экспрессии в раковых клетках по сравнению со здоровыми клетками. "Fbxw7 необходим для создания клеток крови, поэтому большая загадка заключается в том, почему мутация в гене, столь важном для выживания, будет сохраняться," говорит ведущий автор Яннис Айфантис, доктор философии, заведующий кафедрой патологии в Медицинском центре Лангоне при Нью-Йоркском университете и научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза. "Мы обнаружили, что мутация влияет на раковые клетки, но не на здоровые."
Белок Fbxw7 регулирует производство так называемых гемопоэтических стволовых клеток, предшественников, которые дают начало всем типам клеток крови. Без Fbxw7 организм теряет способность производить кровь и в конечном итоге погибает от анемии. Ученые только начинают понимать, почему мутировавший Fbxw7 появляется в значительной части опухолей человека, включая рак желудка, простаты и некоторые виды рака груди. Мутация особенно распространена при остром лимфобластном лейкозе Т-лимфоцитов, или Т-ОЛЛ, редком, но смертельном типе детской лейкемии, который вызывает чрезмерное производство незрелых лейкоцитов.
В своих экспериментах доктор. Айфантис, работая в сотрудничестве с аспирантом Брайаном Кингом и другими, начал с введения мутировавшего Fbxw7 в здоровые стволовые клетки крови мышей. "Мы думали, что мутация вызовет анемию, как это происходит при удалении Fbxw7," говорит доктор. Aifantis. Но, к удивлению исследователей, ничего не произошло – стволовые клетки продолжали производить клетки крови.
Когда исследователи затем вводили мышам мутированный Fbxw7 в лейкемические стволовые клетки крови – те, которые производят избыточное количество лейкоцитов и вызывают лейкемию, – рак ускорился. "Мы обнаружили, что мутация сделала стволовые клетки лейкемии намного более агрессивными," Доктор. Aifantis говорит.
В последующих экспериментах исследователи показали, что Fbxw7 связывается с белком Myc, который питает лейкемические стволовые клетки, и разрушает его, и долгое время был связан со многими другими видами рака и рецидивом рака после лечения. Они обнаружили, что когда Fbxw7 мутирует, Myc не контролируется, и популяция раковых стволовых клеток увеличивается. Это понимание также помогает объяснить, почему здоровые стволовые клетки крови "игнорировать" мутировавший Fbxw7. В отличие от лейкемических стволовых клеток, здоровые стволовые клетки крови обычно находятся в спящем состоянии до тех пор, пока организму не потребуется экстренная подача крови, и они редко экспрессируют Myc. "Нормальные стволовые клетки крови экспрессируют очень мало Myc, потому что они не вращаются. Мутация не влияет на субстрат, потому что субстрат не существует," говорит доктор. Aifantis. "Однако стволовые клетки лейкемии действительно экспрессируют Myc, а мутации Fbxw7 увеличивают его численность."
Затем исследователи задались вопросом, может ли устранение Myc потенциально блокировать лейкемию. Действительно, удаление гена Myc у мышей с лейкемией привело к истощению лейкозных стволовых клеток и остановке роста опухолей. Они достигли тех же результатов на образцах T-ALL мышей и человеческих клеток и костного мозга, используя новый класс противораковых препаратов, называемый ингибитором BET, который блокирует Myc. "Мы обнаружили, что ингибитор BET действительно может убивать стволовые клетки лейкемии. А без стволовых клеток лейкемия просто не может расти," говорит доктор. Aifantis.
Исследователи считают, что они могут использовать ингибитор BET для лечения лейкемии T-ALL у детей и взрослых. Работа поддержана грантом Национального института рака.