Исследователи из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв обнаружили способ остановить гибель иммунных клеток, связанную с множеством заболеваний, включая сепсис, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и артрит.
Результаты, опубликованные в Science Immunology, идентифицируют химическое вещество, которое эффективно ингибирует гибель воспалительных клеток. Клетки часто пробивают собственные мембраны в ответ на сильное воспаление – тип клеточного самоубийства, известный как пироптоз. В клетках человека и животных моделях это химическое вещество предотвращает образование этих смертельных дыр внутри клеточных мембран. Это новый фармакологический подход к остановке этого деструктивного процесса.
"На сегодняшний день не существует фармакологического механизма для прямого ингибирования образования пор пироптоза," сказал Дерек Эбботт, MD, Ph.D., Arline H. и Кертис Ф. Гарвин, профессор медицины в Медицинской школе Кейс Вестерн Резерв и член Комплексного онкологического центра Кейс, лаборатория которого выполнила эту работу. "Мы знали, что некросульфонамид подавляет другой тип порообразования, и подозревали, что он может работать и против пироптоза. Мы обнаружили, что некросульфонамид эффективен в наших моделях сепсиса и может быть эффективным для лечения заболеваний, усугубляемых воспалением."
В новом исследовании мыши, получавшие химический некросульфонамид, выживали дольше, чем мыши, не получавшие лечения, после воздействия бактериальных белков, вызывающих воспаление. Результаты показывают, что это химическое вещество снимает сильное и вредное воспаление, связанное с бактериальным сепсисом. Некросульфонамид никогда ранее не изучался как фармакологическое средство.
Пироптоз – часть порочного круга многих болезней. Когда умирающие клетки пробивают дыры в своих мембранах, они пропускают молекулы, которые привлекают больше иммунных клеток. Внезапный приток новых клеток также вызывает гибель клеток, и происходит еще один раунд пироптоза. Может возникнуть хроническое воспаление, в том числе тип, лежащий в основе артрита и ВЗК. Эбботт, который также является профессором патологии и содиректором программы обучения медицинских ученых (MSTP) в Медицинской школе Case Western Reserve, и его команда искали способ остановить пироптоз, сохранив при этом другие необходимые функции иммунных клеток.
Исследователи протестировали некросульфонамид, добавив его в клетки человека, растущие в их лаборатории. Даже перед лицом воспалительных триггеров, таких как бактерии, иммунные клетки, подвергшиеся воздействию химического вещества, оставались нетронутыми. Они не пропускали красители или другие молекулы и по-прежнему посылали сигналы другим клеткам в рамках нормального, здорового функционирования.
Новое исследование также описывает, как некросульфонамид работает внутри клеток. Команда Эбботта использовала биохимические анализы, чтобы показать, что он непосредственно присоединяется к газдермину D – белку, разрушающему клеточные мембраны. Во время пироптоза длинные цепочки газдермина D собираются внутри клеточных мембран, образуя поры. Некросульфонамид физически мешает этому процессу. С прикрепленным к нему большим химическим веществом газдермин D не может агрегировать.
Исследователи изучили различные вариации газдермина D, чтобы определить точное место, где прикрепляется некросульфонамид. Они обнаружили, что он прикрепляется к участкам, где белки gasdermin D соединяются друг с другом. Конкретный механизм прикрепления отличается от того, как химическое вещество подавляет ферменты, участвующие в других типах гибели клеток.
"Наши результаты предполагают, что ингибиторы гасдермина D клинически возможны," сказал Джозеф Рэтки, первый автор исследования и студент MSTP в Медицинской школе Case Western Reserve. "Мы предоставили доказательство принципа того, что деструктивное порообразование можно подавить, и что газдермин D является жизнеспособной фармацевтической мишенью." Он говорит "высокий терапевтический потенциал" химических веществ, таких как некросульфонамид, может помочь в будущих исследованиях на людях.