Иммунная система – важный защитник от рака. Иммунные клетки постоянно ищут в организме болезни и используют свои противоопухолевые свойства для нацеливания и уничтожения дефектных клеток. Однако у большинства больных раком иммунная система ослаблена, что позволяет раковым клеткам оставаться незамеченными. Исследователи из онкологического центра Моффитта обнаружили механизм, с помощью которого один тип иммунных клеток, CD8 + Т-клетки, может стать дисфункциональным, что препятствует его способности искать и убивать раковые клетки.
"Нарушение функции Т-клеток, присутствующее у большинства онкологических больных, является основной причиной, по которой раковые клетки могут уклоняться от защитного противоопухолевого иммунитета, и представляет собой серьезное ограничение в разработке новых иммунотерапевтических методов," сказал Пауло Родригес, доктор философии.D., ассоциированный член отделения иммунологии в Моффитте.
В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, ученые Моффитт изучили, как иммунная система становится дисфункциональной, в надежде, что лучшее понимание этих механизмов может привести к улучшению стратегий лечения.
Предыдущие исследования показали, что белок Chop участвует в клеточных стрессовых ответах и ответах миелоидных иммунных клеток. Команда Моффитта хотела определить, играет ли Чоп также роль в Т-клеточном иммунитете. Они обнаружили, что экспрессия Chop выше в Т-клетках больных раком яичников, чем в здоровой ткани яичников. Они также обнаружили, что высокие ядерные уровни Chop в CD8 + инфильтрирующих опухоль Т-клетках у пациентов с раком яичников были связаны с плохим клиническим ответом. Это говорит о том, что Chop может участвовать в измененных иммунных ответах на рак.
Чтобы определить функцию Chop в Т-клетках, исследователи провели обширный набор лабораторных экспериментов с мышами и первичными мышиными и человеческими Т-клетками. Они обнаружили, что Chop играет важную роль в отрицательном регулировании ответов Т-клеток, и что уровни Chop повышаются, когда Т-клетки активируются. Это увеличение зависит от протеина Perk, который участвует в реакции на стресс. Когда исследователи удалили ген Chop из Т-клеток, противоопухолевый Т-клеточный иммунитет к CD8 + был улучшен, а иммунотерапия на основе Т-клеток оказалась более эффективной на иммунологически значимых моделях мышей.
Эти наблюдения показывают, что при нормальных обстоятельствах Chop играет важную роль в балансировании противоопухолевых Т-клеточных ответов. Однако опухоли научились нарушать нормальную функцию Chop, снижая Т-клеточный иммунитет. Менее активная иммунная система позволяет раковым клеткам обходить функцию Т-клеток противоопухолевого иммунитета, что приводит к продолжающемуся росту и развитию раковых клеток.
"Наши результаты демонстрируют первичную роль Chop в нарушении активности CD8 + T-клеток в опухолях и предполагают, что можно преодолеть индуцированное опухолью подавление CD8 + T-клеток и повысить эффективность иммунотерапии на основе T-клеток путем блокирования стресса Chop или ER," сказал Хосе Конехо-Гарсия, М.D., Ph.D., заведующий кафедрой иммунологии Моффитта.