Исследователь онкологического центра MUSC Hollings Yongxia Wu, Ph.D., идентифицировали новую целевую молекулу в борьбе с болезнью трансплантат против хозяина (GVHD). Трансплантация костного мозга, лечение некоторых видов рака крови, сопровождается потенциально опасной для жизни РТПХ почти у 50% пациентов. Статья, опубликованная в январе 2021 года в журнале Cellular and Molecular Immunology, показала, что активация молекулы под названием STING может быть новым подходом к снижению РТПХ.
Сюэ-Чжун Ю, м.D., профессор кафедры микробиологии и иммунологии, специализируется на понимании сложных иммунных механизмов, которые регулируют развитие РТПХ и противоопухолевую активность.
В последнее время STING (стимулятор генов интерферона) был тщательно изучен в контексте рака. Данные других групп показали, что активация STING в Т-клетках помогает иммунным клеткам бороться с раком. Раковые клетки – это, по сути, "плохой" версия собственных клеток организма и подходящая мишень для его иммунной системы. Напротив, в случае РТПХ Т-клетки борются с собственными силами организма "хороший" клетки – по сути, тело атакует само. Исходя из предыдущих данных, казалось логичным, что высокая активация СТИНГА, хотя и хороша, когда дело доходит до рака, будет плохой в контексте РТПХ. Открытия Ю на мышиной модели РТПХ подтвердили эту гипотезу. В модели мыши, полученной от сотрудника Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., профессор патологии и лабораторной медицины Института Вистар, РТПХ была вызвана трансплантацией костного мозга, которая точно моделирует развитие болезни у людей.
Чтобы понять, как развивается РТПХ после трансплантации костного мозга, необходимо учитывать две иммунные системы: донорскую и реципиентную. Ключевыми иммунными клетками являются антигенпрезентирующие клетки и Т-клетки. Иммунная система знает, что атаковать, исходя из конкретных "теги," называемые антигенами, которые демонстрируются Т-клеткам специализированными антигенпрезентирующими клетками. Дендритные клетки являются наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками и играют решающую роль в развитии РТПХ.
Работа других исследовательских групп в области рака продемонстрировала, что передача сигналов STING может регулировать функцию антигенпрезентирующих клеток. STING – важная молекула в пути распознавания ДНК, который приводит к выработке воспалительных цитокинов. Но неизвестно, как STING регулирует эти клетки в контексте РТПХ.
Исследователи использовали модели мышей, чтобы определить, улучшилась или ухудшилась РТПХ, когда STING 1) отсутствовал в донорских иммунных клетках, 2) отсутствовал в иммунных клетках реципиента и 3) сверхэкспрессировался в иммунных клетках реципиента. Тяжесть РТПХ не изменилась при отсутствии STING в донорских иммунных клетках. Однако РТПХ была более тяжелой, а уровень смертности был выше, когда STING отсутствовал в иммунных клетках реципиента.
Затем Ю и его сотрудники изучили различные подмножества клеток, чтобы попытаться понять, на какие клетки больше всего повлияла потеря STING. Удивительно, но экспрессия STING в антигенпрезентирующих клетках мыши-реципиента (дендритных клетках) снижает экспансию донорских Т-клеток и миграционную способность после трансплантации костного мозга. Другими словами, это уменьшало вероятность того, что Т-клетки мыши-реципиента будут атаковать его "хороший" клетки и приводят к РТПХ. Это открытие было подтверждено с помощью фармакологического препарата, который активировал молекулу STING. Активация STING в организме хозяина перед трансплантацией снижает тяжесть РТПХ.
Обнаружение на мышиной модели того факта, что активация STING фармакологическим препаратом снижает GVHD, может иметь клиническое значение, поскольку предполагает возможность того, что препарат, активирующий STING, может защитить реципиентов трансплантата костного мозга от GVHD. Для оценки такой возможности потребуются гораздо более фундаментальные и клинические исследования, но результаты Ю предполагают, что такие исследования оправданы.
Чтобы понять, почему исследовательская группа наблюдала то, что они сделали, они продолжат разгадывать биологические функции молекулы STING. Вопросы без ответа включают в себя то, что заставляет STING по-разному функционировать в разных подмножествах иммунных клеток.
"Такие инструменты, как мыши нашего соавтора, позволяют нам изучить это более тщательно. Тотальная делеция белка не позволяет проводить специфические исследования на подмножествах клеток, и мы считаем, что STING должен играть разные роли в разных клетках," объяснил Ю.