Брыжеечные сосуды у эмбриона мыши: артерия и вена окрашены в красный цвет, лимфатические сосуды – в синий. Лимфатические клапаны показаны зеленым цветом.
Лимфатическая сосудистая сеть имеет жизненно важное значение для функции иммунной системы, но ее развитие плохо изучено по сравнению с развитием сосудистой сети, из которой она возникает. Сосуды, составляющие лимфатическую сеть, пронизывают тело и транспортируют лимфу, жидкость, в которой циркулируют лимфоциты. Нарушения функции лимфатических сосудов и лимфатических клапанов связаны с серьезными заболеваниями. Теперь исследовательская группа, базирующаяся в фармацевтическом отделе LMU, выяснила важный шаг в регулировании развития лимфатической системы. Исследование, проведенное доктором. Йоханна Либл и профессор Стефан Захлер из Института фармацевтической биологии под руководством проф. Анжелика Воллмар демонстрирует, что белок Cdk5 играет важную роль в морфогенезе лимфатических сосудов.
Результаты опубликованы в Интернете в журнале Nature Communications.
Лимфатические сосуды берут начало от определенных вен, но мало что известно о молекулярных механизмах, которые управляют формированием паттерна сети. Среди немногих специфических белков, вовлеченных в этот процесс, есть фактор транскрипции Foxc2. Факторы транскрипции отвечают за управление упорядоченным тканеспецифическим считыванием генетической информации, хранящейся в ДНК, которая кодирует аминокислотные последовательности – и, следовательно, структуру и функцию – белков, необходимых для каждого из многих типов клеток в тело. Foxc2, как известно, имеет решающее значение для формирования различных жизненно важных органов во время эмбрионального развития и играет центральную роль в дифференцировке лимфатических клапанов. Известно, что дефекты белка Foxc2, вызванные мутациями в соответствующем гене, вызывают синдром лимфедема-дистихиаз, редкое врожденное заболевание, характеризующееся тяжелой лимфедемой. Кроме того, Foxc2 был связан с образованием метастазов некоторыми типами злокачественных опухолей. "Но ранее ничего не было известно о том, как регулируется функция Foxc2," говорит Йоханна Либл.
Критическое взаимодействие
Однако было показано, что многие факторы транскрипции регулируются путем фосфорилирования – присоединения фосфатных групп в определенных положениях в целевом белке – ферментами, называемыми протеинкиназами. Один из таких ферментов, Cdk5, был тщательно исследован в связи с его ролью в развитии центральной нервной системы. Либл и ее коллеги теперь проанализировали функцию Cdk5 в эндотелиальных клетках, выстилающих стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Для этого они использовали модельную систему мышей, в которой ген Cdk5 мог быть инактивирован специфически в эндотелии.
"Мы обнаружили, что генетический нокаут Cdk5 в эндотелии мышей приводит к выраженному лимфедему и эмбриональной и ранней постнатальной летальности," Либл говорит. В отсутствие Cdk5 созревание новообразованных лимфатических сосудов и развитие лимфатических клапанов серьезно нарушается. Вследствие отсутствия функциональных клапанов так называемые лимфатические мешки, которые являются первыми развивающимися лимфатическими сосудами, не отделены должным образом от сосудистой сети. Это, в свою очередь, приводит к лимфатическим отекам, поскольку кровь просачивается в лимфатические сосуды и накапливается в них.
"Далее мы показали, что Cdk5 фосфорилирует Foxc2, и что эта модификация важна для его функции в качестве фактора транскрипции. Таким образом, наша работа впервые демонстрирует, что взаимодействие между Cdk5 и Foxc2 имеет решающее значение для правильного развития лимфатических сосудов," Либл объясняет. Более того, эти открытия не только дают новое представление о молекулярных механизмах, лежащих в основе развития лимфатической сосудистой сети. "Поскольку Cdk5 представляет собой многообещающую цель для разработки новых лекарств, мы надеемся, что результаты нашего исследования приведут к новым методам лечения заболеваний, связанных с дефектами лимфатической сосудистой сети," Либл добавляет.