Лаборатория молекулярной генетики человека Института де Дуве (UCLouvain), возглавляемая профессором Миикка Виккула, недавно выявила мутации в новом гене ANGPT2, ответственном за первичную лимфедему. Вместе с Исследовательским институтом Вихури и его директором, профессором Кари Алитало из Хельсинкского университета, лаборатории смогли показать, как эти мутации вызывают заболевание.
"Мутации приводят к потере нормальной функции белка ANGPT2, который, как известно, играет роль в созревании лимфатических и кровеносных сосудов. Это важное открытие открывает возможности для разработки улучшенных методов лечения лимфедемы," объясняет профессор Алитало.
Открытие недавно опубликовано в журнале Science Translational Medicine.
Влияние мутаций гена ANGPT2, вызывающих лимфедему, у человека впервые показано
Лимфедема – это хроническое заболевание, вызывающее серьезные нарушения, возникающее в результате аномального развития или функции лимфатической системы. У пациентов лимфа плохо отводится от тканей и, таким образом, накапливается в конечностях, вызывая отек и фиброз, ограничивая подвижность пораженной части тела и увеличивая вероятность инфекций. Лимфедема может быть первичной, причина которой неизвестна, или вторичной, если она возникает в результате удаленных или поврежденных лимфатических сосудов, e.грамм., после операции, инфекции или лечения рака. Первичная лимфедема часто передается по наследству.
Команда Института де Дуве с его большой международной сетью сотрудников, включая Центр сосудистых аномалий и Центр медицинской генетики больницы Сен-Люк в Брюсселе, собрала образцы почти у 900 пациентов, страдающих первичной лимфедемой, а также собирала образцы. образцы от членов их семей. Используя секвенирование всего экзома (i.е., секвенирование всех кодирующих частей генов в геноме) мутации в ANGPT2 были обнаружены у пациентов с лимфедемой из пяти семей.
ANGPT2 кодирует белок ангиопоэтин 2, фактор роста, который связывается с рецепторами в кровеносных и лимфатических сосудах, которые были впервые обнаружены в лаборатории профессора Алитало.
"Ранее было показано, что ANGPT2 влияет на развитие лимфатической системы у мышей, но это первый случай, когда мутации в этом гене вызывают лимфедему у людей," говорит профессор Алитало.
Новая информация о механизмах, которые приводят к лимфедеме
Среди выявленных мутаций одна удаляет одну копию всего гена, а четыре других представляют собой аминокислотные замены. Исследователи показали, что три мутанта не секретируются должным образом из клеток, которые обычно производят этот белок, и это также снижает секрецию белка, продуцируемого оставшимся нормальным аллелем. Таким образом, мутации имели так называемый доминантно-негативный эффект. Четвертый мутант был гиперактивен в индукции повышенной пролиферации расширенных лимфатических сосудов. Этот мутант продемонстрировал измененное связывание интегрина.
Мутации, которые привели к первичной лимфедеме у пациентов, предоставили важную информацию о функции белка ANGPT2 и механизмах, которые приводят к лимфедеме.
Выявление генетических причин, имеющих решающее значение для лучшего лечения болезни
В Европе лимфедемой страдают более 1 миллиона человек. Терапия ограничивается повторным ручным лимфатическим массажем и использованием сжимающей одежды, предназначенной для уменьшения отека тканей. В некоторых случаях может помочь операция. Другой фактор роста лимфатических сосудов, VEGF-C, в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с хирургическим лечением лимфедемы у пациентов, у которых лимфатические узлы в подмышечной впадине были удалены из-за метастазов рака груди. До сих пор не существует лекарства от лимфедемы, и она проходит или улучшается со временем только в меньшинстве случаев.
"Выявление генетических причин имеет решающее значение для лучшего лечения болезни. Это делает возможным более точный и надежный диагноз, хотя сегодня многие люди с этим заболеванием все еще не диагностированы. Как показывает недавно опубликованное исследование, исследования лимфедемы позволяют лучше понять основные клеточные механизмы, которые могут быть целями для разработки новых методов лечения," Профессор Алитало говорит.