Команда UNC Lineberger под руководством Тимоти Гершона, MD, Ph.D., доцент кафедры неврологии UNC и Кирк Вильгельмсен, доктор медицины,.D., профессор неврологии и кафедра генетики UNC сообщили в журнале Nature Communications, что они определили определенные типы клеток, которые приводят к неэффективности целевого лечения при подтипе медуллобластомы. Они обнаружили, что в то время как большинство клеток реагировали на лечение, различные популяции, находящиеся в опухоли, продолжают расти, обеспечивая устойчивость к лечению.
"Основываясь на наших выводах, мы пришли к выводу, что разнообразие клеток в опухолях позволяет им быстро становиться устойчивыми к точно нацеленному лечению," Гершон сказал. "Наши данные показывают, что из-за разнообразия опухолевых клеток методы лечения с молекулярной точностью должны использоваться в комбинациях, чтобы быть эффективными."
Гершон и его коллеги сосредоточились на подтипе, на который приходится треть случаев медуллобластомы. Этот подтип характеризуется активацией клеточного сигнала Sonic Hedgehog, который помогает запускать другие сигналы в развивающихся клетках мозга, которые приводят к чрезмерному росту нейронов в мозжечке. Эта область мозга контролирует баланс, речь и другие действия.
Они хотели понять устойчивость к препарату висмодегиб, который показал первоначальные перспективы для лечения медуллобластомы с помощью активной передачи сигналов Sonic Hedgehog в ранних клинических испытаниях. Однако исследователи заявили, что исследования показали, что у многих пациентов развилась резистентность.
"Хотя пациенты первоначально ответили на лечение, во время терапии очень часто развивается резистентность," Гершон сказал.
Устойчивость к лечению при подтипе медуллобластомы
В лабораторных исследованиях на мышах с этим подтипом медуллобластомы исследователи проанализировали реакцию опухолевых клеток на лечение висмодегибом. Они увидели, что в то время как лекарство первоначально контролировало рост опухоли, разные популяции клеток реагировали на лекарство по-разному, что позволяло опухоли быстро расти.
Большинство клеток ответили на лекарство и созрели, как нормальные клетки мозга, но определенная популяция клеток осталась в неразвитом состоянии и продолжала делиться. Эти клетки также имели активную передачу сигналов Sonic Hedgehog, что указывает на то, что лекарство не эффективно закрывает путь передачи сигналов, на который он нацелен.
Они нашли несколько маркеров резистентных клеток. Наиболее распространенная группа устойчивых клеток экспрессирует ген Myod1. Эти клетки присутствовали еще до того, как было разработано лечение висмодегибом.
"Устойчивые клетки присутствовали в начале лечения," Гершон сказал. "По прошествии трех дней этого было достаточно, чтобы устойчивые клетки заменили клетки, которые были ингибированы."
Они также обнаружили популяцию стволовых клеток, которые экспрессировали ген SOX2 и были устойчивыми. Эта популяция была причастна к сопротивлению и раньше, но теперь исследователи знают, что это не единственный виновник.
Гершон сказал, что результаты показывают, что дальнейшие исследования должны оценить комбинации целевых методов лечения этого подтипа медуллобластомы, чтобы эффективно остановить раковый рост, поскольку в самом начале в опухоли присутствует множество клеток.
"Единственный способ, которым таргетная терапия будет эффективной, – это комбинация методов лечения, которые имеют перекрывающиеся цели," он сказал.
Дополнительные данные по биологии раковых клеток
Исследователи также сообщили об открытии, которое, по их мнению, важно для понимания того, как развиваются раковые клетки. Они обнаружили, что мутации, связанные с раком, могут заставлять клетки возвращаться к более раннему, недифференцированному состоянию, становясь больше похожим на стволовые клетки.
Некоторые исследователи выдвинули гипотезу, что рак развивается из стволовых клеток, но Гершон сказал, что это открытие в их исследовании показывает, что путь от стволовой клетки к зрелой клетке действует в обоих направлениях, что раковые клетки могут либо созреть, либо вернуться в преждевременное состояние.
"Генетические изменения в опухолях могут заставить опухоли двигаться в направлении, более похожем на стволовые клетки," Гершон сказал. "Это открытие имеет значение для нашего понимания того, как развивается рак, показывая, что созревание раковых клеток – это улица с двусторонним движением, по которой клетки могут двигаться вперед или назад."