Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили мутации, которые могут способствовать раннему росту рака в предраковой колоректальной ткани у пациентов из группы высокого риска.
Их исследование, опубликованное в журнале Cancer Prevention Research, впервые использует передовые методы генетического секвенирования для характеристики генетических изменений в предраковых полипах и близлежащих тканях, которые еще не превратились в полипы. Помимо мутаций на очень ранних стадиях развития рака, результаты определяют потенциальные мишени для лекарств для профилактики колоректального рака (CRC).
Хотя большинство генетических изменений, присутствующих при продвинутом CRC, известно, те, которые происходят до развития рака, остаются неуловимыми, объяснил соавтор исследования Эдуардо Вилар-Санчес, М.D., Ph.D., доцент кафедры клинической профилактики рака. Чтобы определить самые ранние мутации, исследователи изучили полипы и близлежащую колоректальную ткань или слизистую оболочку у пациентов с семейным аденоматозным полипозом (FAP), наследственным синдромом рака, вызванным наследственной мутацией в гене APC.
Мутации APC являются причиной 80 процентов случаев CRC, что делает FAP привлекательной моделью для изучения развития CRC, пояснил Вилар-Санчес. Несмотря на то, что на их долю приходится всего 1 процент всех диагнозов, пациенты с ФАП имеют 100-процентный пожизненный риск развития КРР без профилактических мер.
"У нас есть острая необходимость определить стратегии профилактики в этих группах населения. Идея состоит в том, чтобы разработать мини-атлас предзлокачественного генома, чтобы лучше понять геномные события в небольших полипах на очень ранней стадии. Наше исследование закладывает основу для выявления новых биомаркеров или целей для химиопрофилактики," сказал Вилар-Санчес.
Исследователи охарактеризовали генетические изменения полипов и прилегающих образцов слизистой оболочки, что, несмотря на то, что они выглядят нормальными, считается "рискованно" ткань. Полное секвенирование экзома было выполнено на 25 колоректальных полипах, 10 прилегающих слизистых оболочках и 12 образцах крови от 12 пациентов с ФАП от доктора медицины Андерсона и Каталонского института онкологии.
Особая проблема, связанная с образцами этого типа, заключается в том, что предраковые клетки с представляющими интерес мутациями смешиваются с большей частью нормальной ткани.
"Помимо поиска генетических мутаций в небольшой части ДНК, существует очень ограниченное количество общей ДНК для изучения, поскольку полипы маленькие," сказал соавтор исследования Пол Шит, доктор философии.D., доцент кафедры эпидемиологии и руководитель группы по алгоритму, используемому для комплексного анализа последовательности. "Поскольку эти поражения находятся на очень ранней стадии потенциального перехода в злокачественное новообразование, оценка мутаций требует высокочувствительного метода, в котором используются все доступные знания."
Исследователи выявили 2314 генетических изменений в полипах, в среднем 83 мутации на полип и в среднем 1.75 мутаций на мегабазу, или 1 миллион оснований ДНК. В прилегающей слизистой оболочке исследователи обнаружили 279 изменений, в среднем по 27 мутаций на образец и в среднем 0.49 мутаций на мегабазу.
Многие из этих мутаций оказались в группах генов, которые работают вместе в сигнальных сетях клеток. Члены одной сети, называемой сигнальным путем Wnt, которая включает ген APC, по-видимому, особенно важны для трансформации слизистой оболочки в полипы.
"Wnt является доминирующим фактором, вызывающим эти типы полипов на очень ранней стадии. Это абсолютно центральное место в развитии предраковых заболеваний при колоректальном раке, и нацеливание на Wnt должно быть приоритетом для химиопрофилактики," сказал Вилар-Санчес.
При сравнении мутаций, выявленных в этих образцах, исследовательская группа обнаружила, что по крайней мере 23 процента мутаций в полипах уже присутствовали в слизистой оболочке из группы риска. Дальнейшее сравнение полипов и рака стадии I из Атласа генома рака выявило большее сходство между предраковыми и злокачественными тканями, чем ожидалось.
"Частота мутаций аденом была на удивление очень близка к частоте мутаций, которые вы обнаружите при колоректальном раке I стадии. Вы, очевидно, видите, что показатели растут, но между полипами и раком существует хорошая степень совпадения," сказал Вилар-Санчес.
По словам Вилар-Санчес, полипы с большим количеством генетических изменений, подобных раку на ранней стадии, могут с большей вероятностью перерасти в CRC. К сожалению, невозможно точно сказать, какие полипы трансформируются после удаления у пациента.
Исследование было ограничено небольшим количеством образцов и небольшим количеством доступных образцов. В дальнейшей работе команда планирует проанализировать аналогичные образцы от людей со средним риском CRC.
Кроме того, они планируют проанализировать предраковые ткани на предмет изменений экспрессии генов, чтобы дополнить генетические изменения, чтобы лучше охарактеризовать молекулярные подтипы ранних полипов. Это может позволить врачам предсказать, какие полипы представляют более высокий риск, и разработать методы лечения, предотвращающие их прогрессирование до рака.