Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда нанесли на карту эффекты аберрантных биологических механизмов, которые вызывают смертельный рак мозга, называемый диффузной внутренней глиомой моста (DIPG). Исследование включало разработку генно-инженерной мыши, которая предложит способы дальнейшего понимания такого рака мозга, а также лабораторную модель для разработки более эффективных методов лечения.
Результаты опубликованы сегодня в журнале Cancer Cell. Сюзанна Бейкер, доктор философии.D., Св. Джуд, отдел нейробиологии развития и директор отдела исследования опухолей головного мозга, был старшим автором.
DIPG – это неизлечимые опухоли ствола мозга, от которых ежегодно страдают сотни детей в США.S. Современные методы лечения лучевой и химиотерапией в значительной степени неэффективны, и менее 10 процентов детей с опухолями выживают более двух лет.
Хотя многие виды рака возникают из-за мутаций в генах, которые непосредственно управляют аномальной пролиферацией или выживанием клеток, другие виды рака, такие как DIPG, возникают из-за аномалий в клетках "эпигенетический" механизм для управления активацией или экспрессией генов.
Бейкер и Цзинхуэй Чжан, доктор философии.D., Кафедра кафедры вычислительной биологии была среди исследователей, которые обнаружили, что ключевая мутация под названием H3 K27M в эпигенетическом механизме встречается в подавляющем большинстве случаев DIPG.
"Неясно, как именно это отразилось на регуляции экспрессии генов," она сказала. "И действительно было совершенно непонятно, почему именно эта мутация была онкогенной при этом заболевании."
Мутация H3 K27M возникает в гене, который кодирует молекулу, называемую гистоном. Гистоны функционируют как "умная упаковка" для генов – уплотнение ДНК, чтобы она вписывалась в ограниченное пространство ядра клетки и влияние на то, будут ли гены активированы или оставаться неактивными.
"Одна из самых больших загадок заключается в том, почему эта мутация так избирательно наблюдается в глиомах ствола мозга и других глиомах средней линии у детей, когда гистон H3 важен для упаковки ДНК в каждой клетке тела," Бейкер сказал.
Чтобы проанализировать эффекты мутации, исследователи с помощью генной инженерии создали линию мышей, чтобы ученые могли выборочно включать мутацию в клетке мозга того же типа, которая вызывает рак у человека. Исследователи сконструировали мышей так, чтобы мутантный ген экспрессировался на тех же уровнях, что и в человеческих DIPG.
Исследование на мышах выявило важные детали того, как мутация вызывает DIPG. Во-первых, мутация запускает незрелые клетки, называемые нервными стволовыми клетками, для увеличения активности стволовых клеток в течение определенного периода времени в развитии мозга. Это открытие помогает объяснить, почему DIPG возникают у детей, чей мозг все еще развивается, сказал Бейкер.
Ученые также обнаружили, как мутация H3 K27M работает вместе с двумя другими генными мутациями, которые, как известно, помогают управлять DIPG. Одна мутация вызывает потерю "тормозить" на пролиферацию клеток под названием p53. Другая мутация вызывает чрезмерную активацию роста клеток "ускоритель" называется PDGFR альфа. Объединение мутаций резко увеличило образование опухолей головного мозга у мышей.
"В нашей модели мы индуцировали эту мутацию так, чтобы она проявлялась во всей центральной нервной системе, а затем позволили реальной биологии показать нам, какие клетки наиболее подвержены превращению в опухоль, когда эта мутация происходит," Бейкер сказал.
К удивлению исследователей, когда мутация H3K27M была индуцирована во всем мозге вместе с двумя другими мутациями, это ускорило образование опухоли в стволе мозга.
Важно отметить, что когда соавтор Дэвид Эллисон, M.D., Ph.D., Кафедра патологии, сравнив опухоли мышей с их аналогами DIPG человека, он обнаружил, что они очень похожи друг на друга.
Бейкер сказал, что сконструированные мыши были очень полезны, потому что они отражают мутацию, общую для разных опухолей.
"Когда вы сравниваете коллекцию образцов DIPG от людей, между этими опухолями так много различий, что трудно получить четкое представление о том, какая часть экспрессии генов изменена мутацией K27M," она сказала. "Эта модель мыши позволила нам сделать это способом, который был бы непростым, используя человеческие опухоли."
Известно, что мутация H3 K27M вызывает эпигенетическое изменение, которое удаляет сигнал, связанный с молчащими генами, но не вызывает включение всех молчащих генов. Вместо этого исследователи показали, что мутация вызвала повышенную экспрессию генов, связанных с развитием, которые имели специфическую эпигенетическую сигнатуру, называемую "двухвалентные промоторы," выявление важного механизма действия, отличного от многих других мутаций, вызывающих рак.
"Понимание того, как аномальный эпигеном может влиять на экспрессию генов и вызывать рак, важно для многих различных типов опухолей," Бейкер сказал.
Новая модель мыши также станет важным способом тестирования новых методов лечения DIPG.