Редкие наследственные мутации в главном регуляторе системы репарации ДНК в организме – гене TP53 – могут подвергать людей более высокому риску развития нескольких типов рака в течение их жизни. Теперь, впервые, команда под руководством исследователей из Центра Бассера для BRCA при Онкологическом центре Абрамсона Университета Пенсильвании подробно описывает потенциальные последствия мутации TP53 с более низким риском, включая связь с определенным типом Li-Fraumeni. синдром (LFS), наследственная предрасположенность к широкому спектру видов рака. Исследователи опубликовали свои результаты сегодня в журнале «Исследования рака» Американской ассоциации исследований рака.
Мутации в гене TP53 – наиболее часто встречающиеся мутации при раке. Белок p53, созданный геном TP53, обычно действует в клетке как супервизор, когда организм пытается восстановить поврежденную ДНК. Различные мутации могут определять, насколько хорошо или плохо этот руководитель может направлять ответ. Чем дефектнее мутация, тем больше риск. Когда мутации TP53 передаются по наследству, они вызывают LFS, болезнь, которая оставляет у людей 90-процентную вероятность развития рака в течение жизни. К ним обычно относятся саркомы мягких тканей и костей, рак груди и мозга, опухоли надпочечников и лейкемия, и пациенты проходят частый скрининг, начиная с младенчества, для поиска признаков заболевания, учитывая высокий риск рака у детей, который сохраняется на протяжении всей их жизни. В настоящее время нет методов лечения, нацеленных на путь p53.
"Из-за большого разнообразия типов заболеваний, связанных с наследственными мутациями TP53, и раннего возраста диагнозов рака, скрининг рака является исключительно агрессивным. Однако мы еще не знаем, все ли мутации требуют одинакового высокого уровня скрининга," сказала старший автор исследования Кара Н. Максвелл, MD, Ph.D., доцент кафедры гематологии, онкологии и генетики в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании и член Онкологического центра Абрамсона и Центра Бассера для BRCA. "Поэтому очень важно изучить особенности отдельных мутаций TP53, чтобы мы могли понять, как лучше всего проводить скрининг людей, несущих мутации с более низким риском."
Соавторами исследования являются Жаклин Пауэрс, MS, LCGC, генетический консультант в Basser Center for BRCA, и Эмилия Модоло Пинто, доктор философии.D., младший научный сотрудник в St. Детская исследовательская больница Джуда.
Для этого исследования исследователи генетически секвенировали нескольких членов восьми разных семей, а затем объединили эти данные в когорту исследования вместе с данными носителей из двух когорт генетического тестирования. Они обнаружили, что эта недавно выявленная мутация создает риск рака у детей в одних семьях, но только в более поздних формах рака в других и, вероятно, с риском на протяжении всей жизни ниже 90%.
Ул. Команда Джуда, а также исследователи из Института Вистар сыграли решающую роль в следующем этапе исследования.
Ул. Команда Джуда смоделировала мутацию TP53, чтобы попытаться выяснить, какое влияние она оказывает на структуру белка. Кроме того, в тесном сотрудничестве с командой Пенна, St. Команда Джуда также определила, что существует унаследованный набор генетического материала, общий для людей с этой мутацией, предполагая, что это так называемая мутация основателя – мутация, которая отслеживается в пределах одной этнической группы. В данном случае эта этническая принадлежность – еврейское население ашкенази.
"Используя ту же модель, которая привела нас к определению мутации-основателя, широко распространенной у бразильцев, мы определили эту новую мутацию в еврейской популяции ашкенази," Пинто сказал.
Команда из Института Вистар изучила последствия новой мутации для функции белка p53 в клетках и показала, что она влияет на уровни экспрессии нескольких генов-мишеней p53, предполагая, что это может играть роль в трансформации и образовании рака.
"Выявив и изучив этот ашкеназский вариант р53, наша цель – помочь людям, у которых есть генетические варианты этого критического гена, лучше понять их риск рака и, в конечном итоге, помочь в разработке новых специфических методов лечения, которые уменьшат бремя рака для них. численность населения," сказала Морин Э. Мерфи, доктор философии.D., Ира Бринд Профессор и руководитель программы Molecular & Программа клеточного онкогенеза онкологического центра Вистар.
Полученные результаты вызывают вопросы о том, как правильно проводить скрининг пациентов на эту мутацию и следует ли изменять стандартный процесс сканирования всего тела для пациентов с LFS для этой группы, поскольку их профиль риска отличается от профиля с классическим LFS.
Максвелл и ее команда являются частью группы, работающей над разработкой методов жидкой биопсии – анализа крови, который может улучшить обнаружение. Они говорят, что надеются, что это исследование поможет в будущих исследованиях жидкостной биопсии.