Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета определили путь, который при мутации вызывает фиброз во многих органах тела.
Исследователи обнаружили, что этот путь лежит в основе того, что считалось несколько разнородными состояниями, включая склеродермию, идиопатический фиброз легких, цирроз печени, фиброз почек и многое другое. Эти заболевания часто неизлечимы и опасны для жизни.
Важно отметить, что исследователи смогли обратить вспять фиброз легких у мышей, введя антитело под названием анти-CD47, которое сейчас тестируется в качестве противоракового лечения.
"Разнообразие заболеваний, вызванных перепроизводством фибробластов, сделало поиск общей первопричины очень сложной задачей, отчасти потому, что не существовало хорошей модели этих состояний на животных," сказал Ирвинг Вайсман, доктор медицины, профессор патологии и биологии развития. "Теперь мы показали, что активация одного сигнального пути у мышей вызывает фиброз почти во всех тканях. Блокирование сигнала CD-47, который защищает раковые клетки от иммунной системы, также может облегчить эти фиброзные заболевания даже в самых крайних случаях."
Исследователи надеются, что их результаты приведут к разработке надежного лечения многих типов фиброзных заболеваний. Они также планируют изучить, может ли антитело к CD47 быть эффективным средством лечения людей с фиброзом.
Исследование с описанием исследования будет опубликовано в Интернете 17 апреля в Proceedings of the National Academy of Sciences. Вайсман, который руководит Стэнфордским институтом биологии стволовых клеток и регенеративной медицины и Центром исследования стволовых клеток и медицины Людвига, является старшим автором. Герлинде Верниг, доктор медицины, доцент кафедры патологии, является ведущим автором.
Когда реакция на травму сбивается
Фиброз возникает, когда нормальная реакция организма на травму нарушается. Чрезмерное энтузиазм или несоответствующее время пролиферация клеток, называемых фибробластами, которые составляют соединительную ткань, окружающую и поддерживающую все наши органы, может привести ко многим разрушительным заболеваниям. До сих пор не было ясно, имеют ли эти заболевания общий биологический путь.
Исследователи основывались на предыдущей работе Вернига о состоянии, называемом миелофиброзом, или фиброзом костного мозга. На модели мыши, которую она разработала, она обнаружила, что фибробласты производят необычно высокие уровни важной сигнальной молекулы, называемой c-Jun. C-Jun – это фактор транскрипции, который управляет выработкой многих белков, участвующих в критических клеточных процессах. Он был причастен ко многим типам рака человека.
В текущем исследовании Верниг исследовал уровни экспрессии c-Jun в 454 биопсированных образцах ткани пациентов с различными фиброзными заболеваниями. Она обнаружила, что в каждом случае фибробласты пациентов с фиброзом экспрессировали более высокие уровни c-Jun, чем контрольные фибробласты, полученные от людей с нефиброзными состояниями.
"Мы обнаружили, что c-Jun не только чрезмерно выражен, но и очень активен," Верниг сказал. "Мы задавались вопросом, необходима ли его активность для поддержания болезни."
По словам Вернига, блокирование экспрессии c-Jun в лабораторно выращенных фибробластах легких, собранных у людей с идиопатическим фиброзом легких, существенно снижает пролиферацию этих клеток, но не фибробластов легких, собранных у людей без фиброза. Кроме того, у мышей, генетически модифицированных для сверхэкспрессии c-Jun во всех тканях своего тела, развился фиброз почти во всех органах, включая легкие, печень, кожу и костный мозг. Наконец, она также нашла интригующую связь с прошлыми работами лаборатории Вайсмана.
‘Объединяющий механизм’
"Мы обнаружили, что сверхэкспрессия и сверхактивация c-Jun является объединяющим механизмом при многих типах фиброза," Верниг сказал. "Но еще более захватывающей частью истории является тот факт, что мы наблюдали, что больные фибробласты, экспрессирующие c-Jun, окружены иммунными клетками, называемыми макрофагами. Это напоминает то, что часто наблюдается при раке человека."
За последние восемь лет исследователи из лаборатории Вайсмана показали, что многие виды рака человека ускользают от иммунной системы за счет экспрессии высоких уровней белка CD47 на своей поверхности. Блокирование этого белка антителом к CD47 восстанавливает способность макрофагов поглощать рак и оказалось многообещающим методом лечения на моделях этого заболевания на животных. Антитела к CD47 в настоящее время проходят фазу 1 клинических испытаний на людях с развитыми солидными опухолями.
"Как и при раке, эти фибробласты чрезмерно размножаются сверх того, что должно быть их естественным пределом," Вайсман сказал. "Поэтому мы задались вопросом, выражают ли они также сигнал “ не ешь меня ” на своей поверхности, чтобы защитить их от иммунной системы."
Когда Верниг лечил мышей с фиброзом легких, индуцированным c-Jun, ежедневными инъекциями антител к CD47, животные демонстрировали значительно лучшую функцию легких, жили дольше, чем их сверстники, и избавлялись от фиброза.
Исследователи планируют выяснить, страдали ли какие-либо пациенты в фазе 1 испытания антител против CD47 какими-либо фиброзными состояниями. Если да, они хотят узнать, испытали ли они какое-либо облегчение в результате участия в испытании.
"В этом исследовании мы обнаружили нечто уникальное," Верниг сказал. "Мы определили высокоактивированный путь, вызывающий фиброз во многих тканях у мышей, и показали, что лечение животных антителом к CD47 обращает фиброз. Мы надеемся, что это может быть потенциальным средством лечения людей с различными типами фиброза."
Верниг также тестировал ингибиторы других генов, активируемых c-Jun в аномальных фибробластных клетках, и ингибиторы двух путей также уменьшали фиброзные поражения.
"Это исследование еще раз показывает, как фундаментальные научные исследования в одной области могут привести к прогрессу в лечении, казалось бы, не связанных между собой болезней," Вайсман сказал. "Здесь наши исследования рака человека привели к открытию механизмов того, как другие “ опасные ” клетки при фиброзе избегают удаления клетками-мусорщиками организма. Он показывает, насколько важно разработать соответствующие модели болезней человека на животных, а затем использовать эти модели для определения специфических путей заболевания, на которые можно воздействовать."