Ингибитор JAK2 демонстрирует эффективный и надежный контроль миелофиброза

Первое в своем классе пероральное лекарство обеспечивает значительное и длительное облегчение для пациентов с редким, изнурительным и смертельным заболеванием костного мозга, называемым миелофиброзом, исследователи из Техасского университета М. D. Онкологический центр Андерсона выступил сегодня на 51-м ежегодном собрании Американского общества гематологов.

"До сих пор нам никогда не удавалось воздействовать на аномальный сигнальный путь в злокачественных клетках, вызывающих миелофиброз, заболевание, для которого вообще нет одобренной терапии," сказал главный следователь Срдан Верстовсек, М.D., Ph.D., доцент кафедры М. D. Отделение лейкемии Андерсона. Средняя продолжительность жизни от 5 до 7 лет. Доступные методы лечения предлагают в основном паллиативную помощь.

Клинические испытания фазы I / II INCB018424, ингибитора JAK1 и JAK2, нацелены на аномальную передачу сигналов, вызванную мутацией JAK2V617F в гене JAK2, которая была обнаружена у пациентов с миелофиброзом и аналогичными миелопролиферативными заболеваниями в 2005 году.

"Этот препарат обеспечил беспрецедентное уменьшение увеличенной селезенки и улучшение качества жизни, при этом пациенты набирали вес, испытывали меньше боли и наслаждались повышенной переносимостью физических упражнений," Верстовсек сказал.

"Миелофиброз вызывается скоплением злокачественных клеток, что приводит к обширному рубцеванию костного мозга и ограничивает производство крови, вызывая анемию. Селезенка и другие органы пытаются взять на себя производство клеток крови," Верстовсек сказал, "что вызывает массивный отек селезенки. Пациенты имеют низкое качество жизни, у них наблюдается утомляемость, потеря веса, боли в животе, костях и мышцах, ночная потливость и иногда сильный зуд. Пациенты в терминальной стадии напоминают сильно истощенных, с раздутым животом и тонкими конечностями."

Испытание экспериментального ингибитора JAK2 INCB018424 (424) началось в июне 2007 г. и включило 153 пациента. Клинические реакции сохранялись на протяжении всего курса лечения, и 115 пациентов продолжают участвовать в исследовании.

Размер селезенки, оценка симптомов, основанная на опросах пациентов, и шестиминутная прогулка, измеряющая способность к физической нагрузке, использовались для оценки реакции на препарат. Все пациенты получили улучшение, и те, кто принимал оптимизированную дозу препарата, испытали:

Среднее уменьшение объема селезенки, измеренное с помощью магнитно-резонансной томографии, на 33 процента за шесть месяцев, при этом у 48 процентов наблюдается уменьшение на 35 процентов или выше. Это равняется среднему уменьшению на 52 процента длины селезенки ниже грудной клетки, измеренной путем пальпации, как обычно измеряется размер селезенки в клинической практике.

Быстрое и стойкое улучшение оценки симптомов: 51 процент пациентов достигает 50-процентного снижения за один месяц, а 58 процентов поддерживают это 50-процентное снижение через шесть месяцев.

К их шестиминутной прогулке добавлено расстояние в среднем на 33 метра через один месяц и 70 метров через шесть месяцев.

Дополнительный анализ показал, что уменьшение селезенки было связано с большим улучшением оценки симптомов, переносимости физической нагрузки и утомляемости. Улучшение симптомов совпало с быстрым и устойчивым снижением различных воспалительных цитокинов, участвующих в биологии болезни.

Единственный значительный побочный эффект – снижение количества клеток крови у некоторых пациентов, которое можно исправить снижением доз или временным прекращением терапии.

"Мутация JAK2V617F – одна из нескольких мутаций, участвующих в миелофиброзе, и самая распространенная мутация, обнаруживаемая примерно у половины пациентов. Но это не единственная причина болезни," Верстовсек отметил. "Миелофиброз слишком сложен, чтобы его можно было устранить одним лекарством."

"Это лекарство предназначено для лечения основных аномалий миелофиброза и позволяет нам очень хорошо контролировать заболевание у большинства пациентов," Верстовсек сказал. "Однако для излечения миелофиброза, вероятно, потребуется комбинированная терапия."

Обычно JAK2 включается различными факторами роста для образования новых клеток крови по мере необходимости. Мутация JAK2V617F оставляет фермент JAK2 постоянно включенным, что вызывает чрезмерный рост клеток костного мозга в основе миелофиброза.

Хотя изначально предполагалось, что ингибитор JAK2 нацелен на пациентов с мутациями JAK2, препарат помогает пациентам независимо от того, есть ли у них мутация или нет. "Это говорит о том, что пациенты, у которых нет специфических мутаций, все еще имеют очень активный сигнальный путь JAK и могут получить пользу от ингибирования JAK," Верстовсек сказал. "Однако, поскольку препарат также ингибирует нормальный JAK2, это может привести к низким показателям крови, что может ограничить дозировку."

Источник: Техасский университет М. D. Онкологический центр Андерсона (новости: в сети)