Пациент с распространенным раком мочевого пузыря в испытании фазы I имел полный ответ в течение 14 месяцев на комбинацию целевых препаратов эверолимуса и пазопаниба, сообщают ученые под руководством исследователя Института рака Дана-Фарбер, и геномное профилирование его опухоли выявило два изменения. что могло привести к такому исключительному отклику.
Эта информация может помочь идентифицировать больных раком, которые могут реагировать на эверолимус, согласно отчету, опубликованному в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации исследований рака.
"Изучение исключительных респондентов может помочь нам понять конкретные причины высокой чувствительности некоторых опухолей к определенным противоопухолевым агентам," сказал Nikhil Wagle, M.D., Института рака Дана-Фарбер, первого автора отчета. "Мы можем использовать эту информацию для выявления пациентов, чьи опухоли имеют генетические изменения, аналогичные тем, которые обнаруживаются у пациентов с исключительным ответом, и лечить их теми же агентами."
Исключительно эффективные пациенты – это редкие раковые пациенты, у которых рак чрезвычайно чувствителен к лекарствам и у которых наблюдается длительный ответ на терапию.
"Мы провели клиническое испытание фазы I, чтобы проверить эффективность двух противораковых агентов – ингибитора mTOR эверолимуса и пазопаниба, другого препарата, одобренного для лечения рака почек и сарком, – и у одного из наших пациентов развилась почти полная ремиссия рака мочевого пузыря. который длился 14 месяцев," сказал Уэгл, который также является ассоциированным членом Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда. Полный ответ на лекарство – это когда все признаки опухоли исчезают.
"Мы провели полное экзомное секвенирование опухоли пациента и, к нашему удивлению, обнаружили две мутации в гене mTOR, который является мишенью для эверолимуса," сказал Вагл. Белок, вырабатываемый этим геном, играет роль во многих клеточных функциях, и было обнаружено, что он мутирован при ряде раковых заболеваний. Ингибиторы MTOR, такие как эверолимус, были одобрены для лечения некоторых видов рака, включая рак груди и почек.
В этом испытании фазы I исследователи набрали девять пациентов с запущенными солидными опухолями, в том числе пять с раком мочевого пузыря, чьи заболевания прогрессировали, несмотря на лечение стандартными методами лечения. Пациенты получали от одного до 13 курсов эверолимуса и пазопаниба.
У одного из пяти пациентов с раком мочевого пузыря был полный ответ, по оценке визуализации, который длился 14 месяцев. Чтобы понять, почему его опухоль резко отреагировала, исследователи выполнили полное секвенирование кодирующих областей его опухолевого генома, которое включало около 25000 генов, и выявили две мутации в mTOR.
Две мутации, mTOR E2419K и mTOR E2014K, никогда не были идентифицированы у людей, по словам Уэгла, хотя одна из мутаций ранее была хорошо изучена учеными на дрожжах и в линиях клеток человека.
Уэгл и его коллеги провели дальнейшие лабораторные исследования, чтобы понять природу этих двух мутаций, и обнаружили, что они активируют сигнальный путь клеток, опосредованный mTOR, что приводит к устойчивой пролиферации раковых клеток. Эти мутации, вероятно, сделали рак пациента зависимым от пути mTOR, чтобы выжить, что является вероятной причиной того, что рак стал чрезвычайно чувствительным к ингибитору mTOR эверолимусу, объяснил Уэгл.
"Результаты нашего исследования предполагают, что мы должны составить каталог активирующих изменений генома в пути mTOR," сказал Вагл. "Пациенты с опухолями, в которых наблюдаются эти изменения, могут быть особенно подходящими для лечения такими препаратами, как эверолимус и другие ингибиторы mTOR.
"Это еще один пример того, как методы лечения, направленные на генетические особенности опухоли, могут быть высокоэффективными, и наша цель в дальнейшем состоит в том, чтобы иметь возможность идентифицировать как можно больше этих генетических особенностей и иметь как можно больше лекарств, нацеленных на эти генетические особенности. по возможности, чтобы мы могли подобрать препараты для пациентов," сказал Вагл. "Есть гораздо больше пациентов с необычайными реакциями на различные противоопухолевые методы лечения, и их изучение будет иметь большую научную и клиническую ценность."