В выпуске Genes от 15 сентября & Девелопмент, доктора. Ричард Т. Уильямс, Виллем ден Бестен и Чарльз Дж. Шерр в Медицинском институте Говарда Хьюза, Санкт-Петербург. Детский исследовательский госпиталь Джуда в Мемфисе, штат Теннесси, предоставляет новое понимание того, как развивается агрессивная форма острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и как можно снизить чувствительность к целевому химиотерапевтическому препарату иматинибу за счет взаимодействия между опухолевыми клетками и микроокружением хозяина.
ОЛЛ, рак костного мозга, ежегодно поражающий 4000 жителей США, характеризуется чрезмерным продуцированием незрелых лейкоцитов. Агрессивная форма ОЛЛ возникает в результате хромосомной транслокации, известной как филадельфийская хромосома (Ph), при которой сегменты хромосом 9 и 22 аберрантно сливаются вместе. Ph + ALL гораздо чаще встречается у взрослых (~ 30% взрослого ALL), чем у детей (~ 4% педиатрического ALL), но он имеет плохой прогноз в обеих возрастных группах. Ph + клетки экспрессируют белок (кодируемый онкогеном, созданным слиянием хромосом), называемый BCR-ABL. BCR-ABL – это конститутивно активный фермент, тирозинкиназа, который способствует неконтролируемой пролиферации клеток.
Непрерывное лечение ингибитором тирозинкиназы BCR-ABL, иматинибом, произвело революцию в терапии другой формы рака Ph +, хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), вызвав стойкие ремиссии. Однако реакция пациентов с Ph + ALL не так хороша, что приводит к более коротким ремиссиям и более быстрому возникновению устойчивости к иматинибу. В целом, у Ph + CML и у пациентов с ОЛЛ, не прошедших терапию иматинибом, развиваются мутации в киназе BCR-ABL, которые делают их лекарственно-устойчивыми, но причины, лежащие в основе повышенной скорости появления мутантных клонов при Ph + ALL, не были удовлетворительно объяснены.
Уильямс и его коллеги отслеживали развитие устойчивости к иматинибу, используя мышиную модель Ph + ALL. Они сконструировали BCR-ABL-экспрессирующие предшественники лимфоцитов, в которых также отсутствует белок-супрессор опухолей ARF (который удаляется более чем у 30% пациентов с Ph + ALL, но не у пациентов с ХМЛ на момент постановки диагноза). Интересно, что лимфоциты с дефицитом ARF, экспрессирующие BCR-ABL, были настолько агрессивными, что прививка всего 20 таких клеток здоровым мышам вызвала фатальный ОЛЛ менее чем за 3 недели. «Хотя эксперименты с ХМЛ подтверждают идею о том, что эти лейкемии возникают из-за редкой популяции« раковых стволовых клеток », наша работа над Ph + ALL подчеркивает, что это не обязательно так», – говорит Уильямс.
Дальнейшие генетические эксперименты показали, что сигналы из микросреды костного мозга животных-хозяев способны поддерживать жизнеспособность ARF-дефицитных лейкозных клеток в условиях терапии иматинибом. «Мы подозреваем, что аналогичные сигналы могут способствовать развитию у пациентов ARF-дефицитных Ph + ALL клеток, – говорит Шерр, – тем самым обеспечивая быстрое появление устойчивых к иматинибу клонов.”
Источник: Лаборатория Колд-Спринг-Харбор