Эмфизема – это прогрессирующее изнурительное заболевание легких, при котором дыхательные мешки легких или альвеолы увеличиваются, истончаются и в конечном итоге разрушаются по мере отмирания клеток. Это может быть смертельным, и в настоящее время нет лекарства. Новое исследование в Бостонской детской больнице с использованием клеток легких и мышиных моделей эмфиземы дает надежду в виде небольшой сконструированной пептидной молекулы под названием PR1P. Результаты были опубликованы 14 июля в Американском журнале респираторной клетки и молекулярной биологии.
Пептид был разработан Avner Adini, Ph.D., Роберт Д’Амато, MD, Ph.D., Бенджамин Мэтьюз, доктор медицины, и другие коллеги из Бостонской программы детской сосудистой биологии на основе предыдущих исследований. Это исследование показало, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который, как известно, является ключевым для развития кровеносных сосудов, также помогает поддерживать здоровье легочной ткани, и что передача сигналов VEGF нарушается при эмфиземе, ускоряя гибель клеток.
"Высокие уровни VEGF обнаруживаются в нормальных легких – более чем в 500 раз превышающие уровни в плазме крови," говорит Адини. "Уровни VEGF, как правило, резко снижаются при заболевании легких, но возвращаются к норме во время выздоровления. Неясно, является ли нарушение регуляции VEGF основной причиной заболевания легких или результатом патологии легких. При эмфиземе активность VEGF низкая."
Поддержание уровня VEGF в легких
Первой мыслью ученых было попробовать назначать VEGF напрямую в качестве терапии, но VEGF имеет очень короткий период полураспада и потенциально может вызывать серьезные побочные эффекты, включая низкое кровяное давление, в моделях на животных.
"Поэтому мы спросили, есть ли альтернативный способ активировать передачу сигналов VEGF, чтобы сделать их более мощными, а не напрямую повышать концентрацию VEGF в легких?" говорит Адини.
По счастливой случайности, в ходе предыдущих исследований меланомы Адини обнаружил белок под названием проминин-1, связанный непосредственно с VEGF. Используя подходы молекулярной биологии и генной инженерии, он и его коллеги создали PR1P, небольшой пептид, состоящий из тех же 12 аминокислот, которые проминин-1 использует для связывания с VEGF.
Защита легких на моделях эмфиземы
Когда команда проверила PR1P на клетках легких и на мышиных моделях эмфиземы, они обнаружили, что он защищает VEGF от разложения. Фактически, у мышей, которые вдыхали PR1P, уровень VEGF в легких значительно повышался уже через 30 минут после лечения. Спустя 24 часа уровни VEGF оставались вдвое выше, чем у контрольных животных.
Важно отметить, что исследователи также обнаружили, что PR1P снижает апоптоз (запрограммированная гибель клеток, ключевой признак эмфиземы) как в культурах клеток, так и у живых мышей. Наконец, они показали, что PR1P снижает повреждение легких у мышей с токсин-индуцированной эмфиземой, за которыми наблюдали в течение 4 и 21 дней. Хотя исследование не предназначалось для оценки токсичности, никаких побочных эффектов не наблюдалось.
Помимо эмфиземы, PR1P может иметь терапевтический потенциал для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), распространенного и разрушительного заболевания, которое также неизлечимо и также характеризуется нарушениями передачи сигналов VEGF. Адини и Мэтьюз получают финансирование от Бостонского центра биомедицинских инноваций (B-BIC) для поддержки своей текущей работы по разработке PR1P в качестве терапевтического средства для лечения как эмфиземы, так и ОРДС.
"В настоящее время мы также наблюдаем драматические сохраняющие легкие и противовоспалительные эффекты вдыхаемого PR1P у мышей, подвергшихся воздействию множества различных токсинов, которые вызывают повреждение легких в моделях ARDS," говорит Адини.