Идиопатический фиброз легких (ИЛФ) – одно из самых сложных и неприятных заболеваний, с которыми сталкиваются пульмонологи.
И, несмотря на то, что в Соединенных Штатах им страдает 1 из 200 взрослых старше 65 лет, общая осведомленность об IPF низкая.
"Существует колоссальный разрыв между воздействием этой болезни на человека и ее признанием общественностью. Мало кто когда-либо слышал об этом," говорит Марк Петерс-Голден, М.D., профессор внутренней медицины отделения легочной медицины и реанимации в Michigan Medicine. "К тому времени, когда большинство пациентов с ИЛФ, наконец, обращаются к пульмонологу, их болезнь уже находится на достаточно поздней стадии."
Фиброз или рубцевание может возникнуть в любом органе тела. Но легкие нежные и должны надуваться с каждым вдохом. Петерс-Голден говорит, что в случае рубцов они становятся жесткими и затрудняют дыхание.
Заболевание, продолжительность жизни которого у многих составляет от трех до пяти лет, часто приводит к дыхательной недостаточности.
Хуже того, причина рубцевания при IPF остается загадкой.
Вот почему Питерс-Голден, исследователь Л. Рагху Пенке, Ph.D., и команда попытались выяснить, может ли блокирование проблемного гена, известного как FOXM1, остановить или замедлить развитие фибробластов – высокоактивированных клеток, которые способствуют образованию рубцовой ткани при фиброзном заболевании легких.
Опубликованное в Journal of Clinical Investigation, исследование Michigan Medicine открывает новые горизонты: "Роль FOXM1 в фибробластах легких в развитии легочного фиброза ранее никогда не изучалась," Петерс-Голден говорит. "Мы доказали, что в принципе, если мы блокируем FOXM1, мы можем снизить активацию фибробластов, а также сам процесс фиброза."
В нормальной легочной ткани мало фибробластов. Однако у пациентов с IPF эти фибробласты пролиферируют и разрастаются, подобно тому, как раковые клетки делают в опухоли.
Эта аналогия побудила Петерса-Голдена и его команду искать потенциальные ключи к разгадке на арене исследований рака, чтобы объяснить появление этих фибробластов-изгоев. Предыдущие исследования показали, что FOXM1 способствует росту раковых клеток; препараты для его блокирования находятся в стадии разработки.
Подопытные мыши многообещающие
Исследование, в котором изучали фибробласты легких пациентов с IPF и мышей (фиброз легких у грызунов был вызван токсическим лекарством), показало, что в обеих группах были повышенные уровни FOXM1.
"После того, как мы сконструировали мышей для удаления гена FOXM1 из фиброзных фибробластов, мы ввели токсичное лекарство, вызывающее фиброз," Петерс-Голден говорит.
Результат: "Мыши были существенно защищены," он говорит. "Это показало нам, что FOXM1 в фибробластах важен для процесса фиброза."
Затем команда использовала подход к лечению наркозависимости. Они взяли здоровых мышей и дали им сиомицин, экспериментальное соединение, предназначенное для блокирования FOXM1, и увидели, что препарат предотвращает фиброз in vivo.
"Когда мы блокировали FOXM1 с помощью лекарственного средства или генетического подхода, мы уменьшали накопление фибробластов и снижали продукцию рубцовых белков, указывая нам на то, что избыток FOXM1, по-видимому, способствует плохому поведению фибробластов," Петерс-Голден говорит.
Двигаясь вперед с исследованиями, лечением
Три года назад FDA одобрило первые препараты от IPF. Хотя эти лекарства замедляют прогрессирование заболевания, они не обращают вспять уже развившийся фиброз.
"Хотя наличие некоторых вариантов лечения IPF, несомненно, является достижением, на мой взгляд, эти препараты похожи на сингл с головкой, а не на то, что мы все хотим," Петерс-Голден говорит.
Петерс-Голден отмечает, что сиомицин не одобрен для использования у людей, но ученые работают над лучшими лекарствами, чтобы блокировать повышенную активность FOXM1 в раковых клетках. Когда будет продемонстрировано, что эти препараты безопасны для людей, однажды их можно будет протестировать в клинических испытаниях на IPF и, возможно, на другие рубцовые заболевания легких и различных органов.
Петерс-Голден говорит, что еще многое предстоит узнать о том, как FOXM1 влияет на фибробласты и как обратить вспять фиброз легких. В предстоящих исследованиях его команда увидит, как ингибирование или удаление FOXM1 влияет на мышей с более высокой степенью фиброза.