Ученые из Мельбурна, Австралия, раскрыли структуру белка, который необходим для запуска формы запрограммированной гибели клеток, что сделало возможным разработку новых лекарств для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона и ревматоидный артрит.
Доктор Джеймс Мерфи, доцент Джон Силке, доктор Джоанн Хильдебранд, доктор Питер Чаботар, профессор Уоррен Александер и коллеги из Института Уолтера и Элизы Холл показали, что белок MLKL играет решающую роль в сигнальных путях, запускающих недавно обнаруженную гибель клеток. путь, называемый некроптозом. Результаты опубликованы сегодня в журнале Immunity.
Обычно, когда клетка обнаруживает, что она инфицирована вирусом или бактериями или имеет другой непоправимый ущерб, она самоуничтожается в результате процесса, называемого апоптозом. Но доцент Силке сказал, что некоторые бактерии и вирусы разработали способы предотвращения этого самоубийства клеток, что также позволило захватчикам выжить. Именно в этот момент может быть активирован «резервный» путь некроптоза.
"Во время некроптоза клетка все еще самоуничтожается, но при этом она также посылает «SOS» иммунной системе, чтобы сообщить ей, что что-то пошло не так с нормальным процессом апоптоза клеточной смерти. Таким образом, внутренне клетка по-прежнему делает все возможное, чтобы самоуничтожиться упорядоченным и запрограммированным образом, но одновременно она посылает сигналы иммунной системе, чтобы дать ответ захватчикам."
Однако бывают случаи, когда путь некроптоза может быть неправильно активирован, посылая сообщения иммунной системе, которые способствуют воспалению и развитию воспалительных заболеваний.
Доктор Мерфи сказал, что открытие роли MLKL в активации пути некроптоза было важным шагом в понимании этого пути гибели клеток и его роли в развитии болезни. "Некроптоз был определен только в последние 10 лет, а роль MLKL была обнаружена только в 2012 году," Доктор Мерфи сказал.
"Это исследование является первым генетическим доказательством того, что MLKL необходим для некроптоза, а также первой полноразмерной трехмерной структурой на атомном уровне белка, который регулирует некроптоз. Эти открытия действительно захватывающие, потому что они дают нам новую цель для разработки методов лечения людей, страдающих воспалительными заболеваниями."
По словам доктора Мерфи, трехмерные изображения MLKL, полученные с помощью австралийского синхротрона, раскрыли интересную деталь о белке. "Структура показала, что MLKL – это «мертвый фермент», что отличает его от других белков сигнального пути," Доктор Мерфи сказал. "Мы обнаружили, что MLKL необходимо «включить», прежде чем он сможет активировать некроптоз. Таким образом, MLKL может быть идеальной мишенью для лечения, потому что он отличается почти от всех других сигнальных белков, что упрощает разработку высокоспецифичных лекарств и ограничивает возможные побочные эффекты."
Адъюнкт-профессор Силке сказал, что теперь команда пытается определить состояния MLKL «включено» и «выключено» и как его можно изменить для лечения болезней. "Сейчас мы пытаемся понять, как MLKL выглядит на атомарном уровне, когда он включен, чтобы мы могли начать разработку лекарств, которые будут его блокировать," Доцент Силке сказал. "Мы воодушевлены этим фундаментальным открытием, и вместе с коллегами из института мы уже используем эти знания для разработки конкретных лекарственных молекул для тестирования на моделях болезней. Это может напрямую привести к лечению, которое поможет пациентам с хроническими воспалительными заболеваниями, включая ревматоидный артрит, воспалительный синдром кишечника, болезнь Крона и псориаз."