Согласно крупнейшему реальному исследованию, посвященному лечению и исходам у мужчин с раком груди, и двум дальнейшим исследованиям, которые будут опубликованы, появляется все больше свидетельств того, что препараты, одобренные для лечения рака груди у женщин, также эффективны и хорошо переносятся мужчинами. на ESMO 2018 (2,3).
Примерно один из 100 случаев рака груди (1%) возникает у мужчин. Однако проспективных исследований на мужчинах было немного, а клинические испытания методов лечения рака груди часто исключали мужчин, поэтому рекомендации по лечению в значительной степени экстраполируются из результатов клинических испытаний на женщинах.
Чтобы узнать больше о лечении рака груди у мужчин, исследователи проанализировали клинические данные, собранные платформой «Эпидемиологическая стратегия и медицинская экономика, метастатический рак молочной железы» (ESME MBC) в период с января 2008 года по декабрь 2014 года. В этой национальной базе данных собраны реальные данные из 18 французских онкологических центров по всем пациентам с впервые диагностированным метастатическим раком груди, начинающим хотя бы одно лечение.
Исследователи получили данные для мужчин с метастатическим раком груди, включенные в базу данных, и сравнили их лечение и результаты с таковыми у женщин. Они нашли 149 мужчин из 16 701 пациента (0.89%). Мужчины были немного старше женщин (средний возраст 68 лет).1 год и 60.6 лет, р<0.0001). Чуть более трех четвертей мужчин (105/149; 78.4%) имели рак молочной железы, положительный по рецепторам гормона (HR +) / отрицательный по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), что было немного выше, чем у женщин (65.6%, p = 0.0019).
Результаты показали, что мужчины получали лечение, аналогичное женщинам с метастатическим раком груди. Чуть менее половины пациентов с HR + / HER2-отрицательным раком груди (45/105, 42.9%) получали гормональную терапию первого уровня: тамоксифен (20/45), ингибитор ароматазы + аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH) (18/45) или другие (7/45).
Их средняя выживаемость без прогрессирования составила 9.8 месяцев, что было похоже на то, что наблюдалось в подобранной группе женщин (13.0 месяцев, p = 0.8) того же возраста, гистологии и степени злокачественности рака груди, локализации метастазов и адъювантного лечения.
Каждый четвертый мужчина с раком груди HR + / HER2- (29/105, 27.6%) получали химиотерапию первой линии. Их средняя выживаемость без прогрессирования также была аналогична аналогичной группе женщин, получавших химиотерапию (6.9 месяцев против 6.3 месяца, степень опасности 1.24, 95% доверительный интервал 0.69-2.23). Общая выживаемость для всей популяции мужчин, включенных в базу данных, была аналогична выживаемости женщин (41.8 месяцев против 34.9 месяцев, p = 0.745).
"Мы сообщили об одной из самых больших серий мужчин с метастатическим заболеванием, с исчерпывающими данными об их ведении и исходах с различными типами лечения," сказал автор исследования Жан-Себастьян Френель из Institut de Cancerologie de l’Ouest, Нант, Франция. "Мы обнаружили, что большинство мужчин с метастазами HR + / HER2- получали химиотерапию первого уровня, а около 40% получали гормональную терапию. Большинство пациентов, получавших гормональную терапию, лечились тамоксифеном, а остальные получали ингибиторы ароматазы. Но немногие пациенты получали ингибиторы ароматазы плюс аналоги LHRH, несмотря на некоторые руководящие принципы, рекомендующие назначать их в комбинации."
Френель сообщила: "Выживаемость без прогрессирования, обеспечиваемая химиотерапией или гормональной терапией, была аналогична у мужчин и женщин." Что касается клинического значения, он предположил: "Гормональную терапию следует назначать мужчинам с метастатическим раком молочной железы HR + / HER2- при отсутствии висцерального криза." Он добавил, что онкологи должны знать, что ингибиторы ароматазы нельзя назначать без аналогов LHRH. Исследование продолжается, и в дальнейшем будет проведена оценка распространенности мутации BRCA в популяции пациентов.
Комментируя результаты исследования ESMO, Агнес Ягер, медицинский онколог и доцент Института рака Медицинского университета Эразма, Роттердам, Нидерланды, сказала: "В недавнем исследовании изучались характеристики опухоли и исходы у большой когорты мужчин с первичным раком груди, но такие обширные данные о распространенном раке груди у мужчин до сих пор отсутствовали." Она добавила: "Это новое исследование показывает, что прогнозы мужчин и женщин схожи, что имеет большое значение, поскольку оправдывает нашу текущую клиническую практику. В настоящее время мы лечим мужчин с раком груди так же, как женщин, что теперь подтверждается этими данными."
Ягер отметил, что, хотя это крупнейшее исследование такого рода, количество мужчин с раком груди все еще невелико, и отсутствуют данные о степени прогрессирующего заболевания, статусе мутации BRAC и типе химиотерапии. Однако она сказала: "Более подробная информация и более длительное наблюдение покажут, есть ли характеристики или прогностические факторы, специфичные для мужчин, которые позволят нам изменить практику в будущем."
Гормональное лечение
Результаты первого проспективного рандомизированного исследования по оценке различных гормональных препаратов у мужчин с раком груди показали, что уровни эстрадиола, формы гормона эстрогена, резко снижались при приеме аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRHa) в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы экземестаном, но повышались. с одним тамоксифеном измеряется после 6 месяцев лечения.
Более 90% пациентов с раком груди у мужчин имеют болезнь HR +. Тамоксифен в настоящее время является стандартом гормональной терапии, но имеются ограниченные данные о его эффективности и безопасности у мужчин, а также мало информации о других методах лечения, блокирующих гормоны.
В исследовании Male-GBG54 было рандомизировано 55 мужчин с раком груди для гормональной терапии с использованием одной из трех схем в качестве адъювантной или метастатической терапии в течение шести месяцев: тамоксифен (20 мг в день); тамоксифен + аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRHa) (подкожно каждые 3 месяца); экземестан (25 мг / день) + гонадолиберин.
Тамоксифен блокирует связывание эстрогена с рецепторами гормонов раковых клеток, в то время как экземестан является ингибитором ароматазы, подавляющим синтез эстрогена. Использование аналогов GnRH у мужчин с раком груди является спорным, но основано на снижении уровня тестостерона при использовании в сочетании с ингибиторами ароматазы или антиандрогенами (6).
Результаты, представленные на ESMO 2018, показали, что средний уровень эстрадиола увеличился на 67% через три месяца и на 41% через шесть месяцев у мужчин, получавших только тамоксифен. Напротив, уровень эстрадиола снизился на 85% через три месяца у мужчин, получавших аналог ГнРГ плюс тамоксифен, и на 73% у тех, кто получал аналог ГнРГ плюс экземестан. Уровни эстрадиола продолжали снижаться через шесть месяцев после приема аналогов ГнРГ плюс тамоксифен или экземестан. Эти методы лечения хорошо переносились без каких-либо сигналов безопасности.
Исследователи также оценили влияние лечения на качество жизни и сексуальную функцию у мужчин с раком груди, впервые получавших гормональную терапию, используя валидированный опросник (опросник по шкале симптомов старения у мужчин) и оценку эректильной функции (Международный индекс Эректильная функция). Результаты показали, что тамоксифен мало влияет на качество жизни, связанное со здоровьем, или на эректильную функцию у мужчин с раком груди, в то время как комбинация аналога гонадолиберина и экземестана оказывала серьезное неблагоприятное воздействие на оба показателя.
Ведущий автор Маттеа Райниш из Klinikum Essen-Mitte, Эссен, Германия, сказал: "Мы наблюдали глубокое и стабильное снижение эстрадиола у пациентов, получавших комбинацию тамоксифена или ингибитора ароматазы плюс GnRH в течение шести месяцев терапии в рамках мужского исследования. Подавление периферического эстрадиола является необходимым условием терапевтического преимущества эндокринной терапии у мужчин с раком груди при приеме ингибитора ароматазы плюс аналог GnRH. В группе монотерапии тамоксифеном значения эстрадиола увеличились. Эти изменения известны по пациентам с раком груди у женщин, и их ожидали."
Рейниш добавил: "Монотерапия тамоксифеном должна оставаться стандартной гормональной терапией для мужчин с раком груди. Побочные эффекты умеренные, сексуальное поведение практически не ухудшается. Комбинация с ГнРГ сильно повлияла на самочувствие и эректильную функцию пациентов."
Комментируя исследование, доцент Агнес Ягер сказала: "Авторов следует поздравить с рандомизированным испытанием в такой редкой исследуемой популяции, которое, должно быть, было реальным усилием. Однако вызывает сожаление тот факт, что подавление эстрадиола через 3 месяца было первичной конечной точкой. Хотя важно знать, изменяются ли уровни E2 с течением времени при различных стратегиях эндокринного лечения и в какой степени, насколько мне известно, подавление E2 через 3 месяца не является ни подтвержденным, ни клинически полезным суррогатным показателем эффективности эндокринного лечения."
Ягер добавил: "Открытие того факта, что тамоксифен без агониста LHRH приводил к выраженному повышению уровня E2 через 3 и 6 месяцев лечения, не ново, хотя степень повышения несколько неожиданна." Но она предупредила, что конечная точка, использованная в исследовании, не дает ответа на вопрос о том, следует ли добавлять агонист LHRH к тамоксифену у мужчин, и что необходимы дальнейшие исследования. "Из-за серьезных побочных эффектов агонистов LHRH у мужчин и негативного влияния на качество жизни ясность в этом вопросе имеет большое клиническое значение."
Повышенная чувствительность к гормональной терапии
Согласно предварительным результатам, ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6 (ингибитор CDK4 / 6) рибоциклиб плюс ингибитор ароматазы летрозол имеют сопоставимую безопасность и переносимость с терапией первой линии у мужчин с распространенным раком молочной железы HR + / HER2- с таковой у женщин. из международного исследования фазы 3, представленного на ESMO 2018 (7).
Большинство пациентов с раком молочной железы HR + со временем становятся устойчивыми к гормональной терапии, поэтому существует большой интерес к поиску методов лечения для продления или восстановления чувствительности. Ингибирование CDK4 / 6 было идентифицировано как потенциальная цель для преодоления или замедления резистентности к гормональной терапии при прогрессирующей HR + / HER2-груди.
Ингибитор CDK4 / 6 рибоциклиб одобрен для использования в сочетании с ингибитором ароматазы для лечения женщин в постменопаузе с HR + / HER2- распространенным раком молочной железы, которые не получали ранее лечения рака молочной железы на поздней стадии, на основании результатов исследования, показывающего значительно длительное отсутствие прогрессирования выживание. Однако мужчины не были включены в исследование.
Международное испытание CompLEEment-1 включало 20 мужчин с распространенным раком молочной железы HR +, HER2- среди первых 1008 включенных пациентов, которые завершили 56 дней наблюдения или прекратили лечение до отсечения данных. Они получали открытую терапию рибоциклибом (600 мг в день, 3 недели приема / 1 неделя перерыва) плюс летрозол (2.5 мг / день). Пациенты мужского пола также получали одновременно гозерелин (3 человека).6 мг подкожного имплантата каждые 28 дней). Предварительно запланированный промежуточный анализ был проведен примерно через 15 месяцев после первого посещения пациента для определения первичного результата безопасности и переносимости.
Результаты, представленные на ESMO 2018, показали, что наиболее частыми побочными эффектами у мужчин были приливы (30.0%), нейтропения (20.0%) и запор (20.0%). Нежелательные явления 3 степени тяжести и выше включали нейтропению (4 пациента, 20.0%), повышение уровня аминотрансферазы аланина (2 пациента, 10%) и повышение уровня аминотрансферазы (1 пациент, 5%).0%). Удлинение интервала QT было нечастым и наблюдалось у 3 мужчин (15.0%) и все события были 1 или 2 степени.
Чуть более одной трети (35.0%) мужчин потребовалось снижение дозы или ее прерывание из-за нежелательных явлений, в то время как двое мужчин прекратили лечение из-за нежелательных явлений.
"В этой подгруппе мужчин можно сделать вывод, что переносимость и ожидаемая токсичность рибоциклиба у мужчин не отличаются от женщин. И это увеличивает нашу уверенность в данных, полученных в крупных испытаниях с участием женщин, чтобы их можно было применить к мужчинам," сказал ведущий автор Клаудио Заманьи, руководитель отделения гинекологической онкологии груди, больница Сант’Орсола Мальпиги, Болонья, Италия. Комбинация гормональной терапии и рибоциклиба должна рассматриваться как вариант также для пациентов мужского пола с метастатическим раком молочной железы HR + HER2-," он посоветовал. Он отметил, что это было первое исследование, в котором оценивалась безопасность ингибитора CDK4 / 6 у мужчин, добавив, что данные об эффективности будут сообщены с более долгосрочным наблюдением в будущем.
Комментируя исследование, доцент Агнес Ягер считает, что ограничениями были небольшое количество и отсутствие данных об эффективности на момент публикации. Она сказала: "Как и ожидалось, не было серьезных различий в безопасности по сравнению с ранее опубликованными данными о токсичности для женщин, за исключением распространенности нейтропении." Это было реже по сравнению с пациентами с раком груди у женщин в исследовании MONALEESA 2 (степень 3/4: 20.0% у мужчин против 59.3% у женщин).
Ягер предположил, что если бы аналогичные результаты были показаны в других исследованиях, это могло бы представлять интерес с механистической точки зрения. "Одно из объяснений может заключаться в том, что существует токсическое воздействие на костный мозг, зависящее от пола. В качестве альтернативы, это может быть отражением различных концентраций рибоциклиба в плазме у мужчин и женщин," она предположила. Если бы это было так, эффективность могла бы быть ниже у человека. Она продолжила: "Первым шагом вперед является сравнение результатов между мужчинами и женщинами в рамках исследования CompLEEment, а также перекрестное сравнение с другими исследованиями на женщинах."
Подводя итоги трех исследований, д-р. Стефан Циммерман из Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Швейцария, сказал: "Пациенты с раком груди у мужчин, похоже, получают пользу от эндокринной терапии в той же степени, что и женщины. Кроме того, эти результаты исследований дополняют имеющуюся литературу, предполагающую, что добавление аналогов ГнРГ может улучшить лечение только тамоксифена, но необходимы исследования с клиническими конечными точками. Наконец, очень важно, чтобы стратегии, которые доказали свою эффективность в снижении резистентности к эндокринной терапии у женщин, были изучены и у мужчин с распространенным раком груди, включая ингибиторы CDK4 / 6."