Многонациональная исследовательская группа под руководством ученых из Высшей медицинской школы Duke-NUS определила причину, по которой некоторые пациенты не реагируют на некоторые из самых успешных противораковых препаратов.
Препараты-ингибиторы тирозинкиназы (TKI) эффективно действуют у большинства пациентов для борьбы с определенными видами рака крови, такими как хронический миелогенный лейкоз (CML) и немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) с мутациями в гене EGFR.
Эти точно нацеленные препараты закрывают молекулярные пути, которые поддерживают процветание этого рака, и включают TKI для лечения CML и форму NSCLC с генетическими мутациями EGFR.
Теперь команда в Высшей медицинской школе Duke-NUS в Сингапуре, работая с Институтом генома Сингапура (GIS), Сингапурской больницей общего профиля и Национальным онкологическим центром Сингапура, обнаружила, что существует общая вариация в гене BIM у жителей Востока. Азиатское происхождение, которое способствует тому, что некоторые пациенты не могут получить пользу от этих ингибиторов тирозинкиназы.
"Поскольку мы могли определить в клетках, как вариант гена BIM вызывает устойчивость к TKI, мы смогли разработать стратегию его преодоления," сказал S. Тионг Онг, М.B.B. Ch., старший автор исследования и доцент программы исследования сигнатур биологии рака и стволовых клеток в Duke-NUS и в отделении медицинской онкологии медицинского центра Университета Дьюка.
"Новый класс препаратов под названием BH3-миметики дал ответ," Онг сказал. "Когда препараты BH3 были добавлены к терапии TKI в экспериментах, проведенных на раковых клетках с вариантом гена BIM, мы смогли преодолеть устойчивость, обеспечиваемую геном. Нашим следующим шагом будет доведение этого до клинических испытаний с пациентами."
Саид Иджун Руань, доктор философии.D., соавтор исследования и заместитель директора по геномной технологии и биологии ГИС: "Мы использовали метод секвенирования по всему геному, чтобы специально искать структурные изменения в ДНК образцов пациентов. Это помогло в открытии восточноазиатского варианта гена BIM. Что еще более отрадно, так это то, что это сотрудничество подтверждает использование базовой геномной технологии для достижения клинически важных открытий."
Исследование было опубликовано в журнале Nature Medicine 18 марта.
Если комбинация лекарств действительно преодолевает устойчивость к TKI у людей, это будет хорошей новостью для людей с вариантом гена BIM, который встречается примерно у 15 процентов типичного населения Восточной Азии. Напротив, ни у одного человека европейского или африканского происхождения не было обнаружено этого варианта гена.
"Хотя интересно узнать об этих этнических различиях, связанных с мутацией, более значимым открытием является то, что тот же принцип может применяться к другим популяциям," сказал Патрик Кейси, доктор философии.D., старший заместитель декана по исследованиям в Duke-NUS и Джеймс Б. Герцог профессор фармакологии и биологии рака. "Вполне возможно, что существуют и другие вариации генов, которые еще предстоит обнаружить, которые объясняют устойчивость к лекарствам у разных популяций мира. Эти результаты подчеркивают важность изучения всего, что мы можем, о путях развития рака, мутациях и методах лечения, которые работают для разных типов людей. Вот как мы можем персонализировать лечение рака и, в конечном итоге, контролировать рак."
"По нашим оценкам, около 14000 впервые диагностированных пациентов с немелкоклеточным раком легкого в Восточной Азии с ХМЛ и EGFR в год будут нести этот вариант гена," Онг сказал. "Примечательно, что EGFR NSCLC гораздо чаще встречается в Восточной Азии и составляет около 50 процентов всех немелкоклеточных рака легких в Восточной Азии, по сравнению с только 10 процентами на Западе."
Исследователи обнаружили, что лекарственная устойчивость возникает из-за нарушения выработки BH3-содержащих форм белка BIM. Они подтвердили, что восстановление функции гена BIM с помощью препаратов BH3 помогло преодолеть устойчивость к TKI при обоих типах рака.
"Препараты, миметики BH3, уже изучаются в клинических испытаниях в сочетании с химиотерапией, и мы надеемся, что препараты BH3 в сочетании с TKI действительно могут преодолеть эту форму устойчивости к TKI у пациентов с CML и немелкоклеточным раком легкого EGFR," Онг сказал. "Мы тесно сотрудничаем с ГИС и отделом коммерциализации Агентства науки и технологий & Исследования (A * STAR) для разработки клинического теста на вариант гена BIM, чтобы мы могли быстро донести наше открытие до пациента."