Исследователи, работающие в четырех лабораториях Юго-западного медицинского центра UT, обнаружили брешь в так называемом "непоколебимый" броня рака легких – и обнаружила существующее лекарство, которое могло бы обеспечить лечение.
В исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Nature, описывается, как препарат Селинексор (KPT-330) убивал клетки рака легких и уменьшал опухоли у мышей при использовании против рака, вызванного агрессивным и трудно поддающимся лечению геном рака KRAS. Селинексор уже проходит клинические испытания для лечения других типов рака, в первую очередь лейкемии и лимфомы, но также гинекологического рака, рака головного мозга, простаты, головы и шеи.
Рак легких – это нет. 1 убийца рака в США.S., ответственны за более чем 158000 смертей в год, по данным Национального института рака (NCI), и онкоген KRAS считается ответственным за около 25 процентов всех случаев рака легких. 5-летняя выживаемость при раке легких ниже 18 процентов.
Раковые заболевания, вызванные мутацией KRAS, были мишенью для исследователей с тех пор, как мутация была обнаружена у людей в 1982 году. Но, отчасти из-за почти непроницаемой сферической формы этого онкогена, никто не смог найти возможности для атаки, – сказал доктор. Пьер Скаглиони, доцент кафедры внутренней медицины Юго-Западного штата Юта и соавтор исследования.
Доктор. Майкл А. Уайт, адъюнкт-профессор клеточной биологии и старший автор исследования, собрал несколько исследовательских групп и использовал роботизированные машины для создания и просеивания лотков с тысячами комбинаций раковых клеток / потенциальных лекарств, чтобы раскрыть слабость мутации KRAS.
Ученые обнаружили, что нацеливание и инактивация белка XPO1, обнаруженного в ядре клетки и используемого для транспортировки генных продуктов из ядра в цитоплазму, убивает большинство мутантных раковых клеток KRAS.
"Мы обнаружили, что ингибирование гена XPO1 убивает клетки рака легких, которые зависят от KRAS," Доктор. Скаглиони сказал. "Неожиданное совпадение заключается в том, что существует лекарство, ингибирующее XPO1."
"Мы знаем, что этот препарат достигает целевого уровня XPO1 у людей," добавил Dr. Уайт, также руководитель исследований в Pfizer Inc. "Но мы не узнаем, будет ли препарат эффективным, пока не будут проведены клинические испытания, которые должны быть завершены примерно через два года."
Основываясь на результатах этого исследования, препарат Селинексор, разработанный Karyopharm Therapeutics, будет в центре внимания многоцентрового клинического исследования рака легких под руководством доктора Юго-Западного университета Юго-Западного Университета. Дэвид Гербер, доцент кафедры внутренней медицины. Ожидается, что это испытание откроется для регистрации в следующем году.
Согласно доклиническим результатам, полученным на раковых клетках и моделях мышей в исследовании Nature, 83 процента мутантных по KRAS злокачественных опухолей легких ответили на селинексор. Исследование показало, что оставшиеся 17 процентов случаев рака легких можно убить, добавив второе лекарство, ингибирующее YAP1, ген, который, как известно, участвует в развитии нескольких других видов рака.
Здесь также был существующий препарат вертепорфин, который оказался эффективным в блокировании YAP1. Вертепорфин в настоящее время используется для лечения заболеваний кровеносных сосудов глаза.
Доктор. Джими Ким, бывший аспирант кафедры биологии рака, был ведущим автором исследования. Среди других авторов Юго-Западного Университета: аспирантка Элизабет Макмиллан, научный сотрудник Саураб Мендиратта и бывший исследователь Гурбани Маккар, все в области клеточной биологии; Ниранджан Венкатесваран, научный сотрудник по внутренним болезням; Шугуан Вэй, старший научный сотрудник по биохимии; Доктор. Брюс Познер, профессор биохимии; Доктор. Майкл Рот, профессор биохимии и обладатель выдающейся кафедры биомедицинских исследований Дайан и Хэл Брайерли; Доктор. Робин Фринк, постдокторант; Доктор. Бонин Гао, доцент Центра терапевтических онкологических исследований и фармакологии Хамон; и доктор. Джон Минна, профессор Центра фармакологии и внутренней медицины Хамон, обладатель сертификата Сары М. и Чарльз Э. Seay Distinguished Chair in Cancer Research and the Max L. Томас Заслуженный заведующий кафедрой молекулярной легочной онкологии.
Онкологический центр UT MD Anderson; Институт биомедицинских наук Северанс в Сеуле, Южная Корея; Кариофарм Терапия; и отделение микробиологии и иммунологии KU Leuven в Leuven, Бельгия; также участвовал в исследовании.