Исследователи из Университета Ниигата, Университета Токио, Университета Осаки и Токийского медицинского университета, Япония, разработали новый подход, который может революционизировать лечение, профилактику и, возможно, устранение повреждений, вызванных заболеваниями печени. Эта новая стратегия использует небольшие внеклеточные везикулы (sEV), полученные из предварительно кондиционированных МСК интерфероном-γ (IFN-γ) (γ-sEV).
Цирроз и другие хронические заболевания печени остаются проблемой глобального здравоохранения: ежегодно регистрируется около 2 миллионов случаев смерти; это примерно 3.5% ежегодных смертей во всем мире. Вся эта статистика в значительной степени обусловлена тем фактом, что 75 миллионов из 2 миллиардов людей, употребляющих алкоголь во всем мире, имеют диагноз расстройства, связанные с употреблением алкоголя, и подвержены риску развития вызванного алкоголем заболевания печени. Кроме того, продолжает расти высокая распространенность поражения печени, вызванного вирусным гепатитом.
Эти отрезвляющие цифры вдохновили группу ученых во главе с проф. Сюдзи Тераи из отделения гастроэнтерологии и гепатологии Высшей школы медицинских и стоматологических наук Университета Ниигата, чтобы опираться на предыдущие знания об утрате способности контролировать фиброз, развитии волокнистой соединительной ткани как репаративной реакции на травму или повреждение, в печени при запущенном циррозе. В интервью проф. Тераи сказал, "Наши результаты показали, что модифицированные внеклеточные везикулы могут стать новой терапевтической стратегией цирроза печени."
Поскольку клинически распространенный цирроз – это заболевание на конечной стадии, которое в настоящее время можно эффективно лечить только трансплантацией печени, в этой области ведется гонка, и многие ученые разрабатывают целевые методы лечения для модуляции фиброза и содействия регенерации тканей.
Одним из наиболее популярных подходов является клеточная терапия, при которой мезенхимальные стромальные клетки (МСК) и макрофаги показали потенциал для индукции регрессии фиброза печени. Популярность этого подхода обусловлена его рентабельностью; потому что МСК можно получить не только из костного мозга, но и из медицинских отходов, которые включают ткань пуповины, жировую ткань и пульпу зуба. Помимо простоты доступности, МСК также можно относительно легко выращивать в лаборатории. Кроме того, ранее было показано, что МСК не действуют напрямую, заменяя поврежденные ткани, а являются медицинскими сигнальными клетками, которые косвенно продуцируют цитокины, хемокины, факторы роста и экзосомы, которые имеют решающее значение для восстановления и регенерации поврежденных тканей. За прошедшие годы был достигнут значительный прогресс в создании потенциала для исследований и клинических испытаний новых стратегий лечения заболеваний печени. Это подтверждается предыдущими демонстрациями того, что МСК обладают противовоспалительным, антифиброзным и антиоксидантным действием за счет этих гуморальных факторов.
Отторжение тканей является препятствием для вмешательств по трансплантации клеток / тканей; Таким образом, МСК привлекательны тем, что обладают низкой иммуногенностью, и это может облегчить их использование как для аутологичной (один и тот же человек), так и для аллогенной (разные люди одного вида) трансплантации, о чем свидетельствуют результаты почти 1000 клинических испытаний, включающих другие области, включая лечение болезней печени.
В серии экспериментальных исследований на мышах эта группа исследователей из Университета Ниигата, Университета Токио, Университета Осаки и Токийского медицинского университета, Япония, возможно, обнаружила, что sEVs человека, производные от AD-MSC (AD- MSC-γ-sEVs) могут вызывать рост числа противовоспалительных макрофагов, которые играют ключевую роль в восстановлении тканей, включая регрессию фиброза и стимулирование регенерации тканей in vitro.
Они сообщают, что как МСК из жировой ткани человека (AD-MSC-sEV), так и AD-MSC-γ-sEV могут способствовать подвижности макрофагов и фагоцитарной активности. Кроме того, они также показывают, что AD-MSC-γ-sEV содержат противовоспалительные белки, индуцируемые макрофагами, и могут эффективно контролировать воспаление и фиброз на мышиной модели цирроза. После применения одноклеточной РНК-seq они подтвердили, что терапия AD-MSC-γ-sEVs может вызывать многомерные транскрипционные изменения. Взятые вместе, эти результаты предполагают, что sEV, полученные из AD-MSC, могут влиять на форму и функцию макрофагов и эффективно рекрутировать их в поврежденные области, тем самым способствуя восстановлению поврежденной ткани печени.
Доктор. Ацунори Цутия из отделения гастроэнтерологии и гепатологии Высшей школы медицинских и стоматологических наук Университета Ниигата, который был частью исследовательской группы, сказал:, "Сообщается, что как мезенхимальные стромальные клетки, так и макрофаги обладают терапевтическим действием при циррозе печени, однако взаимосвязь между этими клетками и механизмами действия не была ясна. Мы бросили вызов этой проблеме. Мы обнаружили важный факт, что внеклеточные везикулы из интерферона-γ могут вызывать макрофаги восстановления тканей, которые могут регрессировать фиброз и эффективно способствовать регенерации печени."
Доктор. Сугуру Такеучи из отделения гастроэнтерологии и гепатологии Высшей школы медицинских и стоматологических наук Университета Ниигата, который также был частью исследовательской группы, сказал, "В нашем предыдущем исследовании мы сообщили, что внутривенное введение мезенхимальных стромальных клеток мигрировало в легкие, может работать как «проводящие клетки» и влиять на «рабочие клетки» макрофагов в печени. В этом исследовании мы впервые выяснили, что внеклеточные везикулы из мезенхимальных стромальных клеток являются ключевыми молекулами, влияющими на макрофаги."
Это пилотное испытание, подтверждающее концепцию, имеет потенциал в качестве стратегии лечения заболеваний печени с использованием предварительно кондиционированных sEV. Тем не менее, дальнейшая разработка и определение механизмов, лежащих в основе индукции количества Treg-клеток с помощью IFN-γ, предварительно кондиционированных МСК и sEV, по-прежнему являются частью их планов будущих исследований, прежде чем эти результаты могут быть переведены на людей в ходе поэтапных и контролируемых клинических испытаний.