Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме определили новую молекулярную мишень, которая потенциально может лечить смертельное, связанное со старением заболевание легких идиопатический фиброз легких (IPF). Исследование, которое будет опубликовано 10 марта в Журнале экспериментальной медицины (JEM), предполагает, что нацеливание на белок под названием MDM4 может предотвратить дыхательную недостаточность путем запуска генетической программы, которая удаляет рубцовую ткань из легких.
IPF характеризуется накоплением рубцовой ткани, которая делает легкие жесткими, затрудняет дыхание пациента и получает достаточное количество кислорода в кровь. Хотя причины IPF остаются неясными, возраст является значительным фактором риска: по оценкам, заболевание поражает 1 из 200 взрослых в США старше 70 лет.
Считается, что шрамы возникают в результате неуправляемого процесса заживления ран, в котором клетки легких откладывают чрезмерное количество коллагена в окружающую их среду, укрепляя легочную ткань и активируя высококонтрактильные клетки, называемые миофибробластами. Эти миофибробласты производят еще больше коллагеновых волокон и еще больше укрепляют ткань.
"Считается, что разрешение фиброза легких включает деградацию избыточного коллагена, удаление миофибробластов и регенерацию нормальной легочной ткани стволовыми клетками," говорит Юн Чжоу, доцент кафедры медицины Университета Алабамы в Бирмингеме. "Однако механизмы, лежащие в основе обращения фиброза легких, остаются плохо изученными."
Чжоу и его коллеги, включая первого автора Цзин Цюй, обнаружили, что уровни белка под названием MDM4 повышены в миофибробластах пациентов с IPF, а также повышены у старых мышей с легочным фиброзом. Исследователи обнаружили, что белок вырабатывается в ответ на повышенную жесткость, связанную с IPF.
Известно, что MDM4 ингибирует ключевой фактор транскрипции, называемый p53. Чжоу и его коллеги обнаружили, что снижение уровня MDM4 активирует p53-зависимую генетическую программу, которая увеличивает вероятность гибели миофибробластов и их удаления из фиброзных тканей. Удаление гена Mdm4 из фибробластов и миофибробластов, продуцирующих коллаген, способствовало разрешению фиброза легких у старых мышей.
Исследователи также обнаружили, что лечение мышей хебулиновой кислотой, естественным соединением, которое удаляет химические перекрестные связи между коллагеновыми волокнами, может смягчить фиброзную ткань, увеличить ферментно-опосредованную деградацию коллагена и снизить уровень MDM4, что снова приводит к разрешению легких. фиброз.
"Ориентация на механические свойства микросреды легких представляет собой многообещающую стратегию противофиброзной терапии," говорит Чжоу. "Наше исследование идентифицирует MDM4 как механочувствительный белок и новую молекулярную мишень при фиброзе легких и подчеркивает терапевтический потенциал нацеливания на перекрестное связывание коллагена для обращения вспять стойкого фиброза легких, связанного со старением."