Проанализировав сотни белков, продуцируемых ДНК опухолевых клеток, исследователи определили один белок, который может оказаться центральным в новом лечении нейробластомы детского рака, которая часто приводит к летальному исходу. Онкологи надеются воплотить открытие в педиатрических клинических испытаниях препарата, блокирующего активность белка.
"Наше исследование предполагает, что этот белок является многообещающей мишенью для лечения нейробластомы высокого риска," сказала детский онколог Кристина А. Коул, М.D., Ph.D., онкологического центра Детской больницы Филадельфии. "Тот факт, что препараты, действующие на этот белок, уже изучаются в клинических испытаниях для лечения рака у взрослых, может ускорить процесс тестирования этой стратегии лечения у детей."
Коул – ведущий автор исследования, опубликованного в феврале в Интернете. 2 в Трудах Национальной академии наук.
Нейробластома, рак периферической нервной системы, обычно проявляется в виде солидной опухоли в груди или брюшной полости. На его долю приходится 7 процентов всех онкологических заболеваний у детей, но, поскольку он часто бывает агрессивным, он вызывает 15 процентов всех случаев смерти от рака у детей. В то время как формы нейробластомы низкого риска могут исчезнуть спонтанно, в формах высокого риска рак имеет тенденцию возвращаться после первоначального лечения, обычно со смертельным исходом.
В текущем исследовании исследователи Детской больницы провели всесторонний скрининг сотен протеинкиназ, кодируемых ДНК клеток нейробластомы. Как ферменты, киназы стимулируют химические реакции в клетке и участвуют во многих раковых заболеваниях, поскольку способствуют росту и выживанию раковых клеток. Исследовательская группа использовала РНК-интерференцию, мощный исследовательский инструмент, который использует небольшие последовательности РНК для предотвращения выработки клетками белков, чтобы прервать действие каждой из более чем 500 киназ, вырабатываемых опухолевыми клетками нейробластомы.
Методически тестируя каждую киназу, одну за другой, исследователи идентифицировали 30 киназ, истощение которых приводило к гибели клеток нейробластомы. Среди этих киназ киназа 1 клеточной контрольной точки (CHK1) имела самый сильный эффект. "Этот экран был объективным исследованием," сказал Коул. "Мы не знали заранее, какая киназа будет иметь наиболее сильный эффект. Фактически, мы бы не заподозрили CHK1, который считался супрессором опухоли. На самом деле он имеет противоположный эффект при нейробластоме. Его сигналы, по-видимому, стимулируют рост нейробластомы, вероятно, позволяя им выдерживать стресс для ДНК, вызванный онкогенами MYC и MCYN, которые активны в нейробластоме. Блокирование активности CHK1 посредством РНК-интерференции или низкомолекулярных ингибиторов убивает клетки нейробластомы."
Когда раковые клетки лечат химиотерапией, они могут восстанавливаться посредством передачи сигналов CHK1, что делает химиотерапию менее эффективной. Нормальные клетки имеют избыточные пути восстановления и на них не влияет ингибирование CHK1. Поэтому ингибиторы CHK1 уже проходят клинические испытания на взрослых в сочетании с химиотерапией в качестве возможного средства лечения рака легких, рака поджелудочной железы и других солидных опухолей. Текущее исследование предполагает, что клетки нейробластомы особенно чувствительны к ингибированию CHK1, без комбинации с другими агентами.
CHK1 – не первая киназа, играющая важную роль в нейробластоме. Некоторые участники этого исследования из Детской больницы Филадельфии ранее обнаружили, что ген киназы анапластической лимфомы (ALK), который несет код киназы ALK, вызывает некоторые формы нейробластомы высокого риска. Детская больница в настоящее время тестирует ингибиторы ALK в педиатрических клинических испытаниях нейробластомы при спонсорской поддержке Детской онкологической группы, совместной многоцентровой исследовательской организации.
"Несмотря на то, что при нейробластоме действует одноэтапное действие,," сказал Коул. "мы ожидаем, что ингибиторы CHK1 в сочетании с химиотерапией будут значительно более эффективными." Коул ожидает, что детские онкологи начнут тестирование ингибиторов CHK1 в педиатрических клинических испытаниях на нейробластому в течение следующих нескольких лет.