Нейробластома, самая распространенная злокачественная опухоль раннего детства, часто связана с наличием амплификации MYCN, генетического биомаркера, связанного с плохим прогнозом. Исследователи определили, что опухоли, содержащие амплификацию MYCN, чувствительны к новому классу лекарств, ингибиторам бромодомена BET.
Исследователи сделали это открытие в ходе доклинического исследования, которое частично финансировалось за счет гранта на инновационные исследования в области рака и было опубликовано в журнале Cancer Discovery, Американской ассоциации исследований рака.
"Ингибиторы бромодомена BET – это класс лекарств, которые, как надеются многие исследователи, могут предложить новый терапевтический вариант для лечения пациентов с определенными видами рака," сказала Кимберли Стегмайер, М.D., доцент педиатрии отделения гематологии / онкологии онкологического центра детской больницы Дана-Фарбер в Бостоне, штат Массачусетс. "Задача заключалась в определении биомаркеров, которые могут помочь в прямой клинической трансляции этих препаратов путем определения пациентов с наибольшей вероятностью ответа."
Чтобы определить генетические биомаркеры чувствительности к ингибиторам бромодомена BET, Стегмайер и его коллеги провели скрининг более 600 линий раковых клеток с известными генетическими характеристиками на чувствительность к прототипному ингибитору бромодомена BET.
Используя этот высокопроизводительный процесс клеточного скрининга, исследователи обнаружили, что клетки нейробластомы, в которых был амплифицирован ген MYCN, были чувствительны к ингибиторам бромодомена BET.
"Нейробластома – разрушительный детский рак, и только небольшая часть детей с заболеванием высокого риска будет вылечена с помощью доступных в настоящее время методов лечения," Стегмайер сказал. "Предыдущие исследования показали, что амплификация MYCN является обычным явлением при нейробластоме, но это неуловимая лекарственная мишень."
Чтобы еще больше подтвердить свои выводы, исследователи протестировали ингибитор бромодомена BET из лаборатории Джеймса Э. Брэднер, М.D., в Институте рака Дана-Фарбер с использованием культивированных линий клеток нейробластомы, амплифицированных MYCN, и трех животных моделей нейробластомы, амплифицированной с помощью MYCN. Вместе они обнаружили, что препарат снижает уровень белка MYCN в культивируемых клетках, что приводит к нарушению роста и гибели клеток. В каждой животной модели, включая мышиную модель нейробластомы, которая, как известно, устойчива ко многим стандартным методам лечения, было показано, что лекарство оказывает противоопухолевое действие и продлевает выживаемость.
"Мой грант Stand Up To Cancer, который был направлен на изменение сложных мишеней лекарств при детских раковых заболеваниях, сыграл важную роль в том, что мы смогли выполнить эту захватывающую работу," Стегмайер сказал. "Эти типы исследований обычно считаются высокорисковыми, особенно потому, что они начинаются с объективного скрининга и, как правило, с меньшей вероятностью будут поддерживаться традиционными источниками финансирования."