Исследователи детской онкологии выявили решающее изменение в единой основе ДНК, которое предрасполагает детей к агрессивной форме нейробластомы рака у детей и способствует прогрессированию болезни после образования опухоли.
Изменение гена LMO1 приводит к "супер-энхансер," приводя к аномально повышенной биологической активности гена, что приводит к образованию и прогрессированию опухоли. Хотя это открытие не поддается немедленному лечению этого подтипа нейробластомы с высоким риском, более глубокое понимание этих точных молекулярных событий может потенциально привести к новым методам лечения.
"Рак в целом и нейробластома в частности имеют сложное происхождение," сказал старший автор Джон М. Марис, М.D., детский онколог в Детской больнице Филадельфии (CHOP). "При раке нечасто обнаруживают варианты причинных генов, особенно в одном основании в последовательности ДНК, такой как эта." Изменение одного основания ДНК называется однонуклеотидным полиморфизмом или SNP.
Исследование появилось в сети сегодня в журнале Nature.
Рак периферической нервной системы, который обычно возникает в виде солидной опухоли в груди или животе ребенка, нейробластома является наиболее распространенным раком у младенцев. На его долю приходится непропорционально большая доля смертей от рака у детей.
Марис и его коллеги, включая соавторов Дерека А. Олдридж, М.D.-Ph.D. кандидат и доктор. Эндрю Вуд, доцент Оклендского университета в Новой Зеландии, основывался на исследовании ассоциации генома 2011 года, опубликованном в журнале Nature командой Мариса. Это исследование показало, что общие SNP в гене LMO1 определяют восприимчивость и прогрессирование нейробластомы за счет аномального изменения транскрипции гена, части процесса, посредством которого информация, закодированная в ДНК, выполняет биологические функции. Новое исследование было направлено на определение точного варианта ДНК и изучение молекулярных механизмов, приведенных в движение этим изменением.
Составив карту того, как ДНК взаимодействует с регуляторными белками, которые контролируют транскрипцию, исследователи сузили виновника до места, где одно основание ДНК, гуанин, стимулирует активность суперэнхансера, повышая экспрессию гена LMO1 и вызывая образование и бесконтрольный рост опухолей.
Исследователи также обнаружили, что еще одно генетическое изменение имеет положительный эффект: если основание ДНК в указанном месте представляет собой другую букву генетического алфавита, тимин вместо гуанина, он защищает от нейробластомы. Исследования генов в человеческих популяциях показывают, что этот защитный вариант гена появился после миграции предков человека из Африки, сотни тысяч лет назад.
За прошедшие годы исследователи из CHOP обнаружили множество генов, способствующих развитию нейробластомы, и продолжают поиск инновационных методов лечения агрессивных подтипов сложного заболевания с высоким риском.
Неизвестно ни одно из существующих лекарств, ингибирующих специфические белки, которые аномально функционируют в нейробластоме, управляемой LMO1. Однако, добавляет Марис, другие компоненты этого биологического пути могут предложить привлекательные цели для лечения: "Лекарства, которые ингибируют другие части механизма транскрипции генов, могут предложить новые потенциальные методы лечения этой агрессивной подгруппы нейробластомы." Дальнейшие исследования в CHOP будут следовать этой стратегии.
Исследования Олдриджа по супер-энхансеру были отмечены в прошлом месяце Международным обществом детской онкологии, которое вручило ему 30-ю ежегодную премию Schweisguth, присуждаемую за лучшую научную статью стажера в детской онкологии.