Исследователи из онкологического центра VCU Massey в Ричмонде, штат Вирджиния, определили многообещающую цель, чтобы обратить вспять развитие нейробластомы высокого риска и потенциально способствовать созданию новых комбинированных методов лечения этого заболевания.
Нейробластома, рак, который начинается в нервной ткани, является одной из наиболее распространенных детских солидных опухолей, на которую ежегодно в Соединенных Штатах приходится около 700 новых случаев. По данным Американского онкологического общества, опухоли обычно диагностируются у детей младше пяти лет.
Нейробластома высокого риска является наиболее опасной формой этого рака и часто отличается сверхэкспрессией белка MYCN. В настоящее время не существует препаратов, одобренных для лечения болезни, усиленной MYCN, которая составляет около четверти всех нейробластом и имеет коэффициент выживаемости менее 50 процентов.
Многие виды рака вызваны изменениями в ДНК человека, но становится все более очевидным, что изменения в эпигеноме человека также ответственны за развитие многих видов рака, особенно детских раковых заболеваний, таких как нейробластома. Эпигеном – это, по сути, химический командный центр, который сообщает отдельным генам, что им делать. Эпигенетические препараты нацелены на эпигеном и в настоящее время пользуются большим спросом у многих фармацевтических компаний.
Новое исследование, проведенное Энтони Фабером, Ph.D., участник исследовательской программы Developmental Therapeutics в Онкологическом центре VCU Massey обнаружил, что новый эпигенетический препарат, известный как ингибитор деметилазы H3K27me, можно использовать в сочетании с существующим препаратом венетоклакс для более эффективного уничтожения клеток нейробластомы высокого риска.
"Это исследование демонстрирует один из первых примеров того, как можно рационально комбинировать эпигенетические ингибиторы и ингибиторы B-клеточной лимфомы 2 (BCL-2). Это особенно интересно, потому что ингибиторы BCL-2 уже одобрены U.S. Управление по контролю за продуктами и лекарствами," Фабер сказал, добавив, что BCL-2 является основным белком, участвующим в регуляции гибели клеток (апоптоза).
H3K27me относится к модификации (метилированию) определенной группы белков, называемых гистонами; метилирование гистонов приводит к снижению экспрессии генов. Деметлиаза – это белок, который может замедлить или остановить процесс метилирования гистонов.
Исследование Фабера, недавно опубликованное в Science Translational Medicine, показало, что ингибирование деметилазы H3K27me увеличивает H3K27me, чтобы инициировать дифференцировку клеток, естественный биологический процесс, при котором клетки эволюционируют в более специализированные клетки. Одной из основных характеристик нейробластомы высокого риска является то, что клетки сопротивляются дифференцировке и, следовательно, не могут нормально созревать.
"Препараты продифференцировки уже давно используются как часть лечения нейробластомы высокого риска. Мы считаем, что это действительно интересное открытие, поскольку оно демонстрирует, что проблемы дифференциации связаны с ошибочным деметилированием гистонов. В результате нормально растущая клетка, вероятно, останавливается на своем пути, по сути, застревает, прежде чем она сможет дифференцироваться. Это прерывание предоставляет опасное время для того, чтобы клетка стала злокачественной, прежде чем организм сможет ее очистить естественным путем," сказал Фабер, который также является стипендиатом Харрисона в области исследований рака в Massey и доцентом кафедры оральной и черепно-лицевой биологии в Институте исследований здоровья полости рта Philips в Школе стоматологии VCU. "Более того, тот факт, что эту ошибку деметилирования можно нацелить и легко обратить вспять спустя долгое время после того, как рак разрастется, был для нас несколько неожиданным, и мы думаем, что это критический взгляд на то, как мы потенциально можем лечить нейробластому с высоким риском."
Было обнаружено, что помимо устранения неспособности клеток нейробластомы дифференцироваться, ингибиторы деметилазы H3K27me вызывают клеточный стресс. Этот стресс заставил клетки нейробластомы стать более пластичными и, следовательно, более уязвимыми для Venetoclax, ингибитора BCL-2.
Фабер ранее показал, что венетоклакс индивидуально эффективен при лечении нейробластомы, особенно опухолей высокого риска, характеризующихся сверхэкспрессией MYCN. Новое исследование предполагает, что сочетание венетоклакса с новым эпигенетическим препаратом может быть еще более эффективным.
"Ингибирование деметилирования H3K27 является многообещающей терапевтической мишенью для лечения нейробластомы высокого риска, а деметилирование H3K27 может быть частью рациональной комбинированной терапии для индукции активности против нейробластомы," Фабер сказал.
Заглядывая вперед, Фабер сказал, что он и его исследовательская группа продолжат сотрудничество с AbbVie Inc., фармацевтическая компания, отвечающая за производство венетоклакса, для перевода комбинации венетоклакса и эпигенетических препаратов в клинические испытания нейробластомы.