Международный консорциум под руководством Mayo Clinic обнаружил механизм, который может помочь объяснить болезнь Паркинсона и другие неврологические расстройства.
Изучая всего восемь семей по всему миру, международная группа исследователей обнаружила генетический дефект, который приводит к глубокой депрессии и паркинсонизму при расстройстве, известном как синдром Перри. Хотя этот синдром чрезвычайно редок, механизм, связанный с ним, может помочь объяснить происхождение различных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, и даже распространенная депрессия и нарушения сна, которые также являются отличительными признаками расстройства, исследователи сказать.
В исследовании, которое будет опубликовано в февральском выпуске журнала Nature Genetics (онлайн 11 января), исследователи сообщают, что у людей с синдромом Перри есть мутации в субъединице динактинового комплекса (DCTN1; p150glued), который необходим для движения молекулярный "груз" внутри клеток мозга или нейронов. В данном случае мутации означали, что груз везли на "тренироваться" у которого по сути были неисправные тормоза. А поскольку синдром Перри напоминает многие другие нейродегенеративные заболевания, результаты показывают, что сбои во внутренней транспортной сети клетки могут быть общим механизмом, лежащим в основе нейродегенерации.
"Понимание того, почему отдельные нейроны избирательно уязвимы к нейродегенерации при различных заболеваниях головного мозга, является одной из величайших загадок в нейробиологии," говорит ведущий исследователь исследования Мэтью Дж. Фаррер, доктор философии.D., профессор нейробиологии в клинике Мэйо. "Эти результаты предполагают, что транспортировка определенных грузов внутри клеток мозга может быть общей проблемой при различных нейродегенеративных заболеваниях, депрессии и других расстройствах."
"Это указывает нам на единую теорию того, что во многих из них не так," говорит старший автор исследования Збигнев К. Wszolek, M.D., профессор неврологии клиники Мэйо.
Молекулы, везикулы и органеллы внутри клетки постоянно переносятся через сеть перекрещивающихся микротрубочек, которые действуют как рельсы сложной железнодорожной системы. Поскольку, по большей части, нейроны не регенерируют и не делятся, как другие клетки в организме, эффективная транспортировка груза в течение жизни нейрона имеет фундаментальное значение, – говорит доктор. Фаррер.
Нарушения в этой железнодорожной системе наблюдались при многих нейродегенеративных заболеваниях, но эти проблемы обычно рассматривались как побочные продукты расстройства, а не как причина, говорят исследователи. По их словам, эти новые открытия могут изменить эту точку зрения.
Например, при боковом амиотрофическом склерозе (БАС), заболевании двигательных нейронов, также известном как болезнь Лу Герига, молекулярные двигатели (например, динеин, динактин и кинезин), которые управляют транспортом от отдаленных нервных окончаний к телу клетки, могут выйти из строя. При некоторых формах болезни Паркинсона все больше данных указывает на то, что перевозимые грузы также неправильно направляются из-за неправильной передачи сигналов из-за патогенных мутаций в гене киназы 2 с высоким содержанием лейцина (LRRK2), Dr. Фаррер говорит.
По словам исследователей, полученные данные могут пролить свет на другие нейродегенеративные расстройства. Например, при болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции и прогрессирующем надъядерном параличе "шипы," состоящий из белка тау, ассоциированного с микротрубочками (MAPT), который обычно стабилизирует и закрепляет эти рельсы, как правило, разваливается.
«Это открытие было бы невозможно без консорциума международных исследователей, в том числе соавторов из Канады, Франции, Японии, Турции и Великобритании», – говорит д-р. Wszolek, который основал совместную сеть ученых.
Синдром Перри был впервые описан в двух неродственных канадских семьях в 1975 году. В исследовании, опубликованном в 2007 г., доктор. Wszolek, вместе со швейцарским неврологом и приглашенным коллегой Кристианом Уайдером, М.D., обобщены клинические признаки заболевания, которые включают ранний паркинсонизм (скованность, медлительность и ригидность), депрессию, резкую потерю веса и возрастающее затруднение дыхания. После появления симптомов, обычно у пациента в возрасте около 40 лет, болезнь быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу.
В последующем исследовании, опубликованном в августе 2008 года, консорциум сообщил, что восемь пациентов, умерших от этой болезни, имели значительную потерю нейронов в области среднего мозга, известной как черная субстанция. Они также обнаружили молекулярную подпись синдрома Перри – "включения," или скопления белка, известного как TDP-43, который обнаруживается у пациентов с лобно-височной деменцией или с заболеванием двигательных нейронов. Что представляют собой эти образования, неизвестно, говорит соавтор и невропатолог Деннис Диксон, M.D. "Но они явно являются маркером болезненного процесса при всех этих расстройствах, что свидетельствует о нарушении общего процесса," он говорит.
Генетики Мэйо предположили, что синдром Перри может быть вызван мутациями в одном и том же гене, хотя семьи, страдающие этим расстройством, не связаны между собой и происходят с разных континентов. Заболевание является аутосомно-доминантным, что означает, что шанс унаследовать болезнь составляет 50 процентов, если один из родителей несет копию мутантного гена. С помощью и участием восьми семей с синдромом Перри команда под руководством Мэйо приступила к поиску дефектного гена.
Они определили, что в каждой семье была одна из пяти новых мутаций в гене DCTN1, белок которого производит большую субъединицу динактинового комплекса, известного как p150glued. Этот белок необходим для движения груза по рельсам микротрубочек. "Любопытно, что все мутации группируются в связанном с цитоскелетом белке p150, богатом глицином, и его связывающем мотиве ‘GKNDG’," Доктор. Фаррер говорит. "Эта область действует как стояночный тормоз, поэтому мутации Perry в p150glued означают, что этот тормоз затронут. Это было бы аналогично вождению поезда с неисправными тормозами."
Что поразило исследователей, так это сходство синдрома Перри с другими нейродегенеративными заболеваниями. По их словам, мутации Перри в DCTN1 физически очень близки к мутации, о которой ранее сообщалось при семейном заболевании двигательных нейронов.
Отложения TDP43 также такие же, как при заболеваниях двигательных нейронов и при некоторых формах лобно-височной деменции, хотя они находятся в другой части мозга. "С открытием мутаций в синдроме Перри у исследователей появились новые средства для изучения нарушений в транспортной системе микротрубочек при каждом из этих заболеваний," говорит доктор. Фаррер. "Внутренности нейронов очень динамичны. Молекулы и органеллы постоянно перемещаются туда, где они необходимы, поэтому логично, что эти нарушения с возрастом могут быть вызваны прогрессирующим нарушением этой транспортной системы."
Понимание синдрома Перри может пролить свет на депрессию, а также на метаболические синдромы, говорит доктор. Wszolek. Многие пациенты страдают глубокой депрессией, и около трети из них совершают самоубийство. Многие пациенты также страдают от сильной потери веса и недосыпания.
Источник: Mayo Clinic