Ученые описали потенциальную новую терапевтическую стратегию для замедления ранней стадии болезни Хантингтона в новом исследовании, опубликованном сегодня в eLife.
Исследования на мышах показывают, что нацеливание на рецептор гистамина H3 (H3R) – хорошо известную лекарственную мишень для других состояний, таких как сенная лихорадка, – может помочь предотвратить дисбаланс в передаче сигналов дофамина, который приводит к гибели клеток мозга и дефициту движения и памяти.
"Уже было хорошо известно, что передача сигналов дофамина исчезает при болезни Хантингтона, но мы и другие исследовательские группы недавно показали, что рецепторы дофамина и рецепторы гистамина обнаруживаются вместе и контролируют передачу сигналов в головном мозге," объясняет ведущий автор Дэвид Морено-Дельгадо, который был научным сотрудником постдокторантуры в Университете Барселоны, Испания, в то время, когда проводилось исследование, а теперь является руководителем группы биологии в NovAliX, Бельгия. "Поскольку рецепторы дофамина обнаружены во многих нормальных клетках центральной нервной системы, мы предположили, что нацеливание передачи сигналов дофамина через рецептор гистамина может быть более эффективной стратегией для замедления прогрессирования болезни Хантингтона."
Команда исследовала, встречаются ли эти белковые партнеры вместе у мышей с болезнью Гентингтона и потенциально могут ли они стать мишенями для лечения. Они обнаружили, что в возрасте двух и четырех месяцев как здоровые мыши, так и мыши с бессимптомной болезнью Хантингтона имеют комплекс дофаминовый рецептор D1 (D1R) -H3R. Но когда команда изучила мышей более старшего возраста в возрасте шести и восьми месяцев, мыши с болезнью Гентингтона (теперь симптоматической) полностью утратили комплексы D1R-H3R. Отдельные рецепторы все еще присутствовали, но на самой поздней стадии заболевания эти белки больше не действовали вместе как партнеры.
Чтобы подтвердить роль комплекса D1R-H3R, команда проверила влияние антигистаминного препарата тиоперамида на движение, обучение и память у мышей с болезнью Хантингтона. Вероятность падений у мышей, получавших тиоперамид, была такой же, как у здоровых мышей того же возраста, в то время как мыши, получавшие солевой раствор, были неспособны поддерживать свой баланс. Более того, в тесте на память мыши, получавшие физиологический раствор, не проявляли предпочтения к знакомым объектам, тогда как мыши, получавшие тиоперамид, не имели такого дефицита памяти.
Затем команда исследовала, были ли эти результаты связаны с лечением, сохраняющим комплексы D1R-H3R. Исследования тканей обработанных и необработанных мышей показали, что только обработанные животные все еще имели комплексы H3R / D1R в возрасте шести и восьми месяцев. Более того, когда они лечили мышей с болезнью Гентингтона, которые уже достигли семимесячного возраста (когда эти белковые партнеры больше не встречаются вместе), тиоперамид не оказывал влияния на движение, обучение или дефицит памяти. Это подтверждает, что защитные эффекты тиоперамида проявляются через комплексы D1R-H3R и что они должны присутствовать, чтобы лекарство работало.
Наконец, команда исследовала образцы тканей головного мозга человека на наличие комплексов D1R-H3R. Они обнаружили, что у здоровых людей и людей с ранней стадией болезни Гентингтона присутствовали комплексы D1R-H3R. Напротив, у людей с более запущенным заболеванием комплексы D1R-H3R почти отсутствовали.
"Дисбаланс передачи сигналов дофамина при прогрессировании заболевания представляет собой потенциальную «точку невозврата» для пациентов с болезнью Хантингтона, поскольку в конечном итоге может привести к дисфункции нервных клеток и смерти," объясняет старший автор Питер Маккормик, старший преподаватель Лондонского университета королевы Марии, Великобритания. "В этом исследовании мы показываем, что комплексы D1R / H3R обнаруживаются в головном мозге на ранних, но не на поздних стадиях заболевания, и что нацеливание на эти комплексы потенциально может замедлить прогрессирование заболевания на ранней стадии.
"Кроме того, наши данные помогают объяснить предыдущие исследования, пытающиеся воздействовать на H3R, показывая зависимость действия этих препаратов от комплексов D1R / H3R. Это важно, поскольку в клинике есть несколько соединений H3R, которые прошли вторую и третью фазы испытаний, что может стать возможностью для перепрофилирования лекарств."