Болезнь Альцгеймера – самая распространенная форма деменции и нейродегенерации во всем мире. Основным признаком заболевания является накопление токсичных бляшек в головном мозге, образованных аномальной агрегацией белка, называемого бета-амилоидом, внутри нейронов.
По-прежнему неизлечимая болезнь Альцгеймера ложится серьезным бременем на системы общественного здравоохранения. Большинство методов лечения направлено на уменьшение образования амилоидных бляшек, но эти подходы не дали результатов. В результате ученые сейчас ищут альтернативные стратегии лечения, одна из которых – рассматривать болезнь Альцгеймера как метаболическое заболевание.
Следуя этой линии мысли, лаборатория Йохана Ауверкса в EPFL изучала митохондрии, которые являются энергетическими центрами клеток и, следовательно, имеют центральное место в метаболизме. Используя червей и мышей в качестве моделей, они обнаружили, что усиление защиты митохондрий от определенной формы белкового стресса позволяет им не только защитить себя, но и уменьшить образование амилоидных бляшек.
Во время нормального старения и связанных с возрастом заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, клетки сталкиваются с возрастающим повреждением и борются за защиту и замену дисфункциональных митохондрий. Поскольку митохондрии обеспечивают клетки мозга энергией, оставление их незащищенными при болезни Альцгеймера способствует повреждению мозга, вызывая с годами такие симптомы, как потеря памяти.
Ученые определили два механизма, которые контролируют качество митохондрий: во-первых, "митохондриальный развернутый белковый ответ" (UPRmt), который защищает митохондрии от стрессовых стимулов. Во-вторых, митофагия, процесс, который перерабатывает дефектные митохондрии. Оба эти механизма являются ключом к отсрочке или предотвращению чрезмерного повреждения митохондрий во время болезни.
Хотя нам уже давно известно, что митохондрии в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера дисфункциональны, это первое доказательство того, что они на самом деле пытаются бороться с болезнью, усиливая пути контроля качества. "Эти защитные пути и пути рециркуляции митохондрий важны для организмов, начиная с червя C. elegans вплоть до людей," говорит Винченцо Соррентино, первый автор статьи. "Поэтому мы решили активировать их фармакологически."
Команда начала с тестирования хорошо зарекомендовавших себя соединений, таких как антибиотик доксициклин и витамин никотинамид рибозид (NR), которые могут включать UPRmt и системы защиты от митофагии на модели червя (C. elegans) болезни Альцгеймера. Здоровье, работоспособность и продолжительность жизни червей, подвергшихся воздействию препаратов, значительно увеличились по сравнению с необработанными червями. Образование зубного налета также значительно уменьшилось у обработанных животных.
И, что наиболее важно, ученые наблюдали аналогичные улучшения, когда они включали те же пути митохондриальной защиты в культивируемых нейрональных клетках человека, используя те же препараты.
Обнадеживающие результаты побудили исследователей протестировать NR на мышиной модели болезни Альцгеймера. Так же, как C. elegans, у мышей наблюдалось значительное улучшение митохондриальной функции и уменьшение количества амилоидных бляшек. Но самое главное, ученые наблюдали поразительную нормализацию когнитивных функций у мышей. Это имеет огромное значение с клинической точки зрения.
По словам Йохана Ауверкса, борьба с болезнью Альцгеймера через митохондрии может иметь решающее значение. "До сих пор болезнь Альцгеймера считалась в основном следствием накопления амилоидных бляшек в головном мозге," он говорит. "Мы показали, что восстановление митохондриального здоровья снижает образование бляшек, но, прежде всего, оно также улучшает функцию мозга, что является конечной целью всех исследователей и пациентов, занимающихся болезнью Альцгеймера."
Стратегия обеспечивает новый терапевтический подход для замедления прогрессирования нейродегенерации при болезни Альцгеймера и, возможно, даже при других расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, которая также характеризуется глубокими митохондриальными и метаболическими дефектами.
Подход еще предстоит протестировать на людях. "Нацеливаясь на митохондрии, NR и другие молекулы, которые стимулируют их системы «защиты и рециркуляции», возможно, могли бы преуспеть там, где так много лекарств, большинство из которых нацелено на уменьшение образования амилоидных бляшек, не помогло," говорит Винченцо Соррентино.