Немецкие исследователи раскрывают важнейший регуляторный механизм, контролирующий рост кровеносных сосудов, который может помочь решить проблемы лекарственной устойчивости в будущем.
Ангиогенез, рост новых кровеносных сосудов, представляет собой сложный процесс, во время которого различные сигнальные белки взаимодействуют друг с другом очень скоординированным образом. Фактор роста VEGF и сигнальный путь Notch играют важную роль в этом процессе. VEGF способствует росту сосудов путем связывания со своим рецептором VEGFR2, в то время как сигнальный путь Notch действует как переключатель, способный подавлять ангиогенез. До недавнего времени ученые предполагали, что Notch нейтрализует эффекты VEGF за счет подавления VEGFR2. Теперь исследователи из Института молекулярной биомедицины Макса Планка и Вестфальского университета Вильгельма в Мюнстере, Германия, смогли продемонстрировать, что дефектная передача сигналов Notch обеспечивает сильный и дерегулированный рост сосудов, даже когда VEGF или VEGFR2 ингибируются. В этом случае сильно активируется другой рецептор семейства VEGF, VEGFR3, что способствует ангиогенезу. "Это открытие может помочь объяснить проблемы лекарственной устойчивости при определенных типах лечения рака и стать основой для новых стратегий лечения," предлагает Ральф Адамс, исполнительный директор MPI и заведующий кафедрой биологии тканей и морфогенеза.
Широко разветвленная сеть кровеносных сосудов обеспечивает каждый орган тела питательными веществами и удаляет вредные продукты метаболизма из тканей. Рост этой сосудистой системы необходим для развития и процессов заживления ран. Неконтролируемый ангиогенез способствует возникновению таких заболеваний, как гемангиомы, губчатое разрастание кровеносных сосудов на коже или ретинопатии, ухудшающие зрение у диабетиков и пожилых людей. В терапии рака ингибирование ангиогенеза используется для голодания опухолей и предотвращения метастатического распространения раковых клеток через кровообращение. В настоящее время это чаще всего делается путем нацеливания на VEGF или его рецептор VEGFR2. Когда их снабжение кислородом становится недостаточным, ткани начинают выделять VEGF, который связывается с VEGFR2, активируя рецептор и тем самым вызывая рост сосудов. Таким образом, образование новых кровеносных сосудов может быть заблокировано путем ингибирования VEGF или VEGFR2. К сожалению, существующие методы лечения неадекватны, и по неизвестным пока причинам некоторые пациенты плохо реагируют на ингибирование VEGF / VEGFR2 или совсем не реагируют на него.
Теперь Руи Бенедито, научный сотрудник отделения Адамса, продемонстрировал, что ингибирование пути Notch в кровеносных сосудах глаза мыши делает возможным сильный и нерегулируемый рост сосудов, даже когда VEGF или VEGFR2 ингибируются. "Оказалось, что другой рецептор семейства VEGF, VEGFR3, вступает во владение, способствуя образованию новых кровеносных сосудов," объясняет Бенедито. VEGFR3 сильно активируется в кровеносных сосудах в отсутствие Notch и активен даже без сигналов роста от окружающих тканей.
"Что нам нужно сделать сейчас, так это подтвердить, действительно ли VEGFR3 и другие сигналы, регулируемые Notch, способствуют VEGF-независимому росту сосудов при глазных заболеваниях или раке не только у мышей, но и у людей," объясняет Адамс. "Возможно, станет возможным предсказать, будут ли пациенты, в зависимости от статуса активации сосудистого Notch, реагировать на ингибирование VEGF или VEGFR2. Это позволит врачам при необходимости выбирать альтернативные методы лечения. Здесь также необходимо сотрудничество между MPI, медицинским факультетом и Мюнстерским университетом: "Наша работа в значительной степени зависит от отличной поддержки, предоставляемой университетом."