Пороки сердца являются наиболее распространенным типом врожденных пороков и могут быть вызваны мутациями в гене CHD4. Исследователи из Медицинской школы UNC раскрыли ключевые молекулярные детали того, как мутации CHD4 приводят к порокам сердца.
Команда ученых в своем исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences на этой неделе, обнаружила, что белок CHD4 обычно работает в развитии клеток сердечной мышцы, подавляя выработку белков мышечных волокон, которые предназначены для работы в не сердечных типах. мышечная клетка. Неудача этого подавления приводит к развитию аномального, "гибридный" мышечные клетки, которые не могут перекачивать кровь так же эффективно, как нормальные клетки сердца.
"Для пациентов с врожденными пороками сердца, связанными с мутациями CHD4, это исследование помогает объяснить, почему их сердце не работает так хорошо, как обычно, и предлагает стратегии терапевтического вмешательства," сказал старший автор исследования Фрэнк Конлон, Ph.D., профессор кафедры биологии и генетики Университета Северной Каролины и член Института сердца Макаллистера Университета Калифорнии.
Исследование было совместным усилием лаборатории Конлона, лаборатории Яна Дэвиса, доктора медицины, доктора философии.D., доцент отделения детской гематологии-онкологии UNC и лаборатории Пола Уэйда, Ph.D. в Национальном институте наук о здоровье окружающей среды.
Коллектив, в том числе первый автор Каралинн М. Вильчевски, аспирант лаборатории Конлона, начал с разработки мышей, чьи развивающиеся эмбрионы лишены CHD4 только в клетках сердца. У эмбриональных мышей в середине беременности развились серьезные сердечные дефекты, и никто из них не родился живым. Эти результаты подтвердили необходимость CHD4 в развитии сердца.
CHD4, белок, кодируемый геном CHD4, обычно работает как часть мультибелка "машина" который помогает регулировать активность генов в ядрах клеток. Поэтому исследователи провели ряд экспериментов для измерения и анализа изменений в развитии активности генов клеток сердечной мышцы при отсутствии CHD4. Они обнаружили, что белок CHD4 обычно напрямую связывается с ДНК, подавляя активность генов, кодирующих белки не сердечной мышцы. Эти белки помогают образовывать упругие волокна (миофибриллы), которые сокращаются и расслабляются при работе мышц.
Команда определила, что когда белок CHD4 отсутствует, эти другие белки, не относящиеся к сердечной мышце, неправильно продуцируются в развивающихся клетках сердечной мышцы. Они включаются в миофибриллы этих клеток, образуя аномальные гибридные миофибриллы, у которых отсутствуют функциональные свойства нормального сердца.
Вильчевский разработал передовую ультразвуковую технику и использовал ее для регистрации активности крошечных сердец, развивающихся у мышей – органов, размер которых в середине беременности равен примерно такой же величине, как точка в конце этого предложения.
"Мы заметили, что сердца, лишенные CHD4 и имеющие эти аномальные сердечные миофибриллы, значительно уменьшили желудочковые сокращения, что указывает на потерю способности нормально перекачивать кровь," Вильчевский сказал.
"Эти результаты показывают, что нормальное развитие сердца у мышей зависит от подавления несердечных белков миофибрилл в клетках сердечной мышцы, что позволяет формировать нормальные сердечные миофибриллы, способные поддерживать нормальные сердечные сокращения," Конлон сказал.
Полученные данные дают первое четкое представление о механизме сердечных дефектов, связанных с CHD4. Они также предполагают возможность того, что восстановление нормального подавления несердечных белков миофибрилл может предотвратить пороки сердца в тех случаях, когда CHD4 мутирован.
Теперь исследователи планируют изучить способы, которыми конкретные мутации CHD4 человека приводят к сердечным дефектам.
Кроме того, они планируют использовать новую ультразвуковую технологию, разработанную Вильчевским, в дальнейших исследованиях. "Эта технология имеет широкое применение для тестирования моделей врожденных пороков сердца," Конлон сказал.