Как русский бот развращает U.S. выборы, или новый премьер-министр сеет хаос в U.K., белок по имени БОРИС проявляет себя как злонамеренный игрок в некоторых детских раковых заболеваниях. Новое исследование указывает на БОРИСА как на виновника, который может взломать геном нейробластомы, вывести раковые клетки из состояния покоя после определенных видов лечения и позволить раку рецидивировать.
Работа, опубликованная в прошлом месяце в журнале Nature под руководством доктора медицинских наук Рани Джордж.D., в Детском центре рака и заболеваний крови Дана-Фарбер / Бостон, также указывает на причастность BORIS к лекарственной устойчивости при некоторых других раковых заболеваниях.
Зацикливание на лекарственной устойчивости
Когда клетке необходимо включить определенный ген, длинные волокна хроматина, в которых упакована наша ДНК, образуют петли. Эти петли хроматина объединяют промоторы генов и энхансеры генов в непосредственной близости, позволяя включать и экспрессировать ген или группу генов. Исследование показало, что при нейробластоме BORIS формирует и закрепляет новые петли, включая сразу несколько генов. И не в хорошем смысле.
"Он регулирует экспрессию генов, которые поддерживают жизнь устойчивых клеток нейробластомы," говорит старший следователь Джордж.
Детские раковые заболевания могут быть особенно уязвимы для действия БОРИС. В отличие от рака взрослых, они редко вызываются мутациями ДНК. Вместо этого они обычно возникают в результате эпигенетических влияний, включая факторы, которые изменяют петли хроматина и модифицируют экспрессию важных генов. Эпигенетические факторы также способствуют устойчивости к лекарствам.
Исследование резистентности нейробластомы
Джордж и его коллеги начали с лечения клеток нейробластомы человека лекарствами, которые ингибировали одну известную целевую мутацию в гене ALK (открытый Джорджем десять лет назад), пока клетки не стали устойчивыми к ALK. В устойчивых клетках также увеличилось количество копий MYCN – онкогена, который способствует развитию нейробластомы и предвещает плохой прогноз, но на который нельзя воздействовать напрямую.
Чтобы лучше понять, как развивается устойчивость, команда затем выполнила секвенирование одноклеточной РНК на чувствительных к лекарствам, частично устойчивых и полностью устойчивых клетках нейробластомы, чтобы увидеть, какие гены включаются и выключаются в каждом состоянии клетки.
Вот когда они обнаружили две вещи.
"Когда мы обрабатывали клетки ингибиторами ALK, некоторые из них регрессировали до более примитивного состояния, выражая ряд факторов самообновления," говорит Джордж. "После того, как они некоторое время оставались бездействующими, они начали восстанавливаться и размножаться. Вот тогда появился БОРИС."
Привлечение БОРИСА
Секвенирование РНК показало, что опухолевые клетки, вышедшие из состояния покоя и снова начавшие размножаться, производили большое количество BORIS. Клетки все еще несли мутации ALK и имели увеличенные копии ДНК онкогена MYCN. Но рак больше не нуждался в них, чтобы расти.
"Клетки приобрели совершенно другой фенотип," говорит Джордж. "Они не были похожи на оригинальные клетки нейробластомы. Мутировавший ген ALK не экспрессировался на уровне белка, и хотя клетки имели от 50 до 100 копий онкогена MYCN, они также не экспрессировались."
Вместо этого под действием BORIS клетки включали множество факторов, обычно наблюдаемых в ранней нервной ткани.
"Мы обнаружили, что сверхэкспрессия BORIS при нейробластоме коррелирует с плохим исходом для пациентов," говорит Джордж.
Команда продолжила изучать экспрессию генов при других формах рака. При саркоме Юинга, глиобластоме, немелкоклеточном раке легких, молочной железы и яичников экспрессия BORIS была выше при рецидивирующих, устойчивых к лечению раковых опухолях по сравнению с их аналогами с низким риском.
Джордж и ее коллеги сейчас начинают искать способы нацелить BORIS. В статье Nature приводятся сведения о том, что ингибирование белка BRD4, который работает вместе с BORIS для стимулирования экспрессии генов, может сдерживать рост опухолей, в которых активен BORIS, в большей степени, чем нейробластомы, не экспрессирующие BORIS.
Детективная история
На первый взгляд, БОРИС не казался вероятной мишенью для рака. В норме он экспрессируется только во время эмбрионального развития, а позже обнаруживается только в семенниках и клетках яичников. Но он появляется во все большем количестве исследований, поднимая вопросы о том, что он делает.
"Мы обнаружили ранее неизвестную роль БОРИСА," говорит Джордж.
Заядлый читатель детективных романов, она сравнивает исследования своей команды с судебно-медицинским расследованием.
"Кто-то, кого вы никогда не подозревали, может оказаться виновником," она говорит. "Тогда ваша задача – доказать свою правоту научному «жюри» ваших коллег."
Хотя образование петель хроматина было неожиданным поворотом, это исследование дает новые ключи к разгадке, которые могут принести большие дивиденды в будущем.