Согласно двум исследованиям Института Вистар, изменения в структуре кожи и лимфатической системы, происходящие в результате естественного процесса старения, создают благоприятные условия для метастазирования меланомы. Эти изменения вызваны потерей белка HAPLN1, который является частью внеклеточного матрикса, во время старения. Исследования были опубликованы в журнале Cancer Discovery.
Пожилой возраст – негативный прогностический фактор меланомы, связанный с более высокой частотой развития неизлечимых отдаленных метастазов. Ашани Вираратна, Ph.D., Ира Бринд Профессор, профессор и соруководитель программы иммунологии, микросреды и метастазов в Wistar, а также их команда давно сосредоточены на том, как старение влияет на микросреду меланомы или экосистему опухоли, которая включает иммунные клетки, фибробласты, кровь и лимфатические сосуды и сигнальные молекулы, чтобы понять, как возрастные изменения способствуют прогрессированию опухоли и устойчивости к терапии.
В этих новых исследованиях лаборатория Weeraratna и сотрудники охарактеризовали архитектурные изменения, которые происходят во внеклеточном матриксе (ECM) в коже и окружающих лимфатические сосуды, которые способствуют распространению клеток меланомы на отдаленные участки, влияя на движение опухолевых клеток и иммунных клеток. Они также обнаружили фундаментальную роль, которую белок HAPLN1 играет в молекулярных механизмах, лежащих в основе этих изменений.
В одном исследовании исследователи сосредоточились на ECM, продуцируемых фибробластами в дермальном слое кожи, и наблюдали резкие изменения в уровнях экспрессии многих белков ECM, особенно HAPLN1.
"Те же структурные изменения, которые происходят в нашей коже с возрастом и вызывают появление морщин, также ответственны за повышенный риск метастазирования у пожилых пациентов с меланомой," сказал Вираратна, старший автор обоих исследований. "С возрастом сеть волокон, поддерживающих нашу кожу, теряет структуру «плетения корзины», характерную для молодой кожи, и становится более рыхлой. В условиях опухоли мы думаем об этом как о барьере, который помогает сдерживать опухолевые клетки, подавляя их подвижность, одновременно способствуя проникновению иммунных клеток в опухолевую массу. У пожилых пациентов из-за потери HAPLN1 этот барьер становится менее эффективным."
Манипулируя уровнями экспрессии HAPLN1 в трехмерных моделях реконструкции кожи человека и на моделях кожи мышей, Вираратна и его коллеги показали, что потеря HAPLN1 создает пермиссивную микросреду, которая способствует ускользанию опухолевых клеток и препятствует перемещению противоопухолевых иммунных клеток, особенно CD8 + Т-клеток. Соответственно, инъекция рекомбинантного HAPLN1 вокруг опухоли на моделях мышей с меланомой уменьшала размер и метастатическую способность опухоли.
Во втором исследовании Weeraratna и его коллеги показали, что возрастная потеря целостности лимфатических сосудов позволяет клеткам меланомы легче выходить из лимфатической системы, а проксимальные лимфатические узлы достигают отдаленных участков. Результаты показали, что этот процесс также связан с потерей HAPLN1, что вызывает сценарий, аналогичный описанному в коже: деградация внеклеточного матрикса, в который встроены лимфатические сосуды, и уменьшение прикрепления лимфатических эндотелиальных клеток к их структурной опоре. , что приводит к увеличению проницаемости.
"Известно, что пожилые люди с меланомой имеют более низкую частоту лимфатических метастазов, чем более молодые пациенты, но более высокие показатели отдаленных висцеральных метастазов," сказал Вираратна. "Наше наблюдение, что более старые лимфатические сосуды и лимфатические узлы менее эффективны в качестве барьера, сдерживающего метастатические клетки, может лежать в основе этого наблюдения."
В этих условиях инъекция рекомбинантного HAPLN1 в дренирующие лимфатические узлы старых мышей с меланомой увеличивала скорость лимфатических микрометастазов при одновременном снижении частоты метастазов в легкие, предполагая, что сдерживание метастатических клеток в локальной лимфатической системе может иметь терапевтическое значение, когда в сочетании с хирургической резекцией сторожевых лимфатических узлов.
Взятые вместе, два исследования подтверждают новую фундаментальную роль HAPLN1 как прогностического фактора для долгосрочного выживания и потенциального нового терапевтического пути.