Десятки миллионов людей во всем мире имеют аномальные, склонные к утечке разрастания кровеносных сосудов в головном мозге, называемые кавернозными мальформациями головного мозга (CCMs). Эти аномальные образования могут привести к судорогам, инсультам, кровоизлияниям и другим серьезным состояниям, но их точная молекулярная причина никогда не была определена. Теперь сердечно-сосудистые ученые из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете изучили этот путь в развитии сердца, чтобы обнаружить важный набор молекулярных сигналов, запускаемых дефектами генов, связанных с CCM, которые потенциально могут быть нацелены на лечение расстройства.
"Мы надеемся, что эти результаты приведут к лучшему пониманию происхождения СКК и, следовательно, к возможностям лечения," говорит Марк L. Кан, доктор медицины, профессор сердечно-сосудистой медицины и старший автор нового исследования, опубликованного в Developmental Cell.
Хотя CCM имеет относительно высокую распространенность – 1 из 200 человек во всем мире, он обычно не диагностируется до тех пор, пока не появятся симптомы, и его можно вылечить только с помощью операции на головном мозге.
Исследования CCM замедляются из-за сложности воссоздания болезни у лабораторных животных. Около 20 процентов пациентов с CCM имеют очень агрессивную наследственную форму расстройства, которая вызвана инактивацией одного из трех генов, белковые продукты которых обычно работают вместе в комплексе. Но нокаутные мыши, выведенные без полного набора этих генов, не созревают, чтобы иметь CCM в своем мозгу – они умирают в утробе матери, не сумев развить работающую сосудистую систему.
"Эти животные умирают так рано в своем развитии, что вы просто не получаете достаточно информации о том, что обычно должны делать гены," Кан говорит.
Исследования лаборатории Кана и других показали, что нокауты генов CCM остаются летальными для эмбриональных мышей, даже когда они ограничиваются эндотелиальными клетками, выстилающими кровеносные сосуды и сердце.
В новом исследовании Кан и его коллеги использовали передовые методы для ограничения разрушения гена CCM эндотелиальными клетками развивающегося сердца, в результате чего сосудистая система мыши развивалась нормально.
Полученные мыши все еще умирали до рождения, на этот раз из-за нарушения нормального развития сердца, чего не наблюдается у пациентов с CCM. Но они выжили в утробе матери примерно на неделю дольше, чем стандартные мыши с нокаутом CCM. Это позволило команде Кана узнать больше об эффектах нарушений работы генов и, в конечном итоге, найти ранее неизвестный сигнальный путь, связанный с CCM.
Первоначальной подсказкой было то, что у мышей образовался аномально тонкий слой сердечной мышцы. Вещество, известное как "сердечное желе" который должен отделять развивающуюся сердечную мышцу от сердечного эндотелия у здоровых мышей, был значительно снижен. Анализ изменений экспрессии генов показал, что эндотелиальные клетки сердца, разрушенные CCM, сверхпродуцируют ферменты протеазы, которые разрушают сердечное желе. Подавление активности генов протеаз в значительной степени предотвратило пороки сердца.
Команда Кана проследила триггеры гиперактивности гена протеазы до сигнального белка под названием MEKK3, который помогает стимулировать рост и выживание клеток и участвует в развитии рака. Снижение активности MEKK3 отключало гены протеаз, разлагающих желе, и в основном предотвращало пороки сердца. Эксперименты также показали, что MEKK3 связывается с белками комплекса CCM, отсутствие которых вызывает семейное заболевание CCM.
Более десяти лет назад другие исследователи отметили, что MEKK3 каким-то образом связан с одним из белков комплекса CCM. "Это наблюдение на самом деле ни к чему не привело, потому что в то время наше понимание пути CCM было минимальным," говорит Кан. Теперь выясняется, что, по крайней мере, в эндотелиальных клетках развивающегося сердца белки CCM обычно связывают MEKK3, а когда они отсутствуют, MEKK3 становится аномально – и опасно – активным.
Ключевой вопрос в настоящее время заключается в том, способствует ли сверхактивный MEKK3 также сосудистым мальформациям головного мозга при болезни СКК. Лаборатория Кана решает этот вопрос, изучая активность MEKK3 на недавно разработанной модели мыши CCM. В этой животной модели делеция генов CCM в эндотелиальных клетках вскоре после рождения вызывает поражения сосудов в головном мозге, которые очень похожи на повреждения CCM человека.
"Если мы сможем показать, что передача сигналов MEKK3 ведет к CCM в этой модели, тогда будет время подумать о том, какой будет лучшая терапевтическая стратегия," он сказал.