Исследования из Санкт-Петербурга. Детская исследовательская больница Джуда предполагает, что пациенты с детской лейкемией, подвергшиеся воздействию более высоких концентраций химиотерапевтического препарата метотрексата, с большей вероятностью будут бороться с психической гибкостью, организованностью и связанными с этим навыками, поскольку они долгое время выживают. Результаты опубликованы сегодня в Интернете в раннем выпуске статьи в Journal of Clinical Oncology.
Исследователи также сообщили, что визуализация мозга показала, что более высокие уровни метотрексата в крови во время лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) были связаны с анатомическими и функциональными изменениями в областях мозга, связанных с умственной гибкостью, планированием, рассуждением и другими навыками, связанными с исполнительным функционированием. Визуализация головного мозга зафиксировала несколько изменений, в том числе повышенную активность в области лобных долей. Вывод предполагает, что мозг выживших может усерднее работать, чтобы компенсировать нарушение когнитивных функций.
"Учитывая, что пятилетняя выживаемость при ОЛЛ у детей приближается к 95%, исследователи сосредоточены на лучшем понимании и снижении нейротоксичности, которую пациенты все еще испытывают во время лечения, а иногда и спустя долгое время после него," сказал первый и соответствующий автор Кевин Крулл, Ph.D., член Св. Джуд Департамент эпидемиологии и борьбы с раком. "Это остается относительно распространенной проблемой даже в современную эпоху лечения только химиотерапией.
"Это исследование является первым, которое продемонстрировало четкий эффект доза-ответ между концентрацией метотрексата в крови во время лечения и исполнительной функцией у выживших. Эта информация важна для разработки эффективных мер по устранению риска," он сказал.
В исследование были включены 218 детей, перенесших ОЛЛ в течение длительного периода времени, получавших комбинированную химиотерапию, вводимую непосредственно в спинномозговую жидкость (интратекально), а не облучение головного мозга, чтобы предотвратить рецидив рака в центральной нервной системе. Участники были зачислены в Санкт-Петербург. Клиническое испытание Jude Total Therapy XV с 2000 по 2010 гг. Все выжили не менее пяти лет с момента постановки диагноза и были не менее 8 лет на момент проведения этого исследования.
Метотрексат – одно из немногих химиотерапевтических агентов, которые проникают из крови в мозг и нервную систему. Предыдущие исследования возможной связи между химиотерапевтическими агентами, такими как метотрексат, и нейротоксичностью использовали дозу, полученную пациентами, в качестве суррогата для воздействия лекарства, измеренного по уровням лекарства в крови. Эти исследования дали противоречивые результаты, возможно, из-за индивидуальных различий в метаболизме метотрексата.
В этом исследовании ученые рассчитали концентрацию метотрексата путем измерения уровня препарата в крови до, во время и после лечения. Помимо метотрексата, исследователи также проверили уровень в крови аминокислотного гомоцистеина, маркера активности метотрексата, и химиотерапевтического агента дексаметазона.
Более высокие концентрации метотрексата и гомоцистеина были связаны с более низкими показателями исполнительной функции, включая умственную гибкость, беглость речи, рабочую память и скорость обработки данных. Несмотря на то, что влияние было разным, оценки показывают, что у некоторых выживших было исполнительное функционирование, которое было умеренно или почти серьезно нарушено.
Наряду с повышенной активностью в областях мозга, связанных с исполнительной функцией, визуализация мозга показала, что более высокая экспозиция метотрексата связана с более толстой корой головного мозга в префронтальных областях, что может указывать на нарушение нейрональной обрезки, которая происходит при нормальном старении. Воздействие метотрексата также было связано с изменениями белого вещества, которое изолирует нейронные связи в той же области.
"Нейронные связи остаются, но по мере увеличения концентрации метотрексата в крови целостность белого вещества нарушается, что может повлиять на такие функции, как скорость обработки," Крулл сказал.
Риск метотрексата не был связан с полом выживших, возрастом на момент постановки диагноза или группой риска заболевания. Напротив, уровни дексаметазона не были связаны с управляющими функциями или другими когнитивными навыками.
"Метотрексат способствует исторически высокому уровню излечения от детской лейкемии," Крулл сказал. "В то время как врачи могут искать возможности для снижения концентрации препарата в будущем, меры вмешательства уже находятся в разработке, чтобы улучшить управляющую функцию у пациентов, получающих терапию, а также у детей, перенесших рак в долгосрочной перспективе."
Например, Крулл является главным исследователем экспериментального исследования того, будет ли электрическая стимуляция префронтальной коры в сочетании с когнитивной тренировкой улучшать исполнительную функцию у взрослых, переживших лейкоз в детском возрасте.