Удаление одного гена может превратить истощенные борющиеся с раком иммунные клетки, известные как CD8 + Т-клетки, обратно в обновленных солдат, которые могут продолжать бороться со злокачественными опухолями. Результаты, опубликованные в Интернете на этой неделе в Журнале иммунотерапии рака, могут предложить новый способ использовать иммунную систему организма для борьбы с раком.
В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило методы лечения с участием T-клеток химерного антигенного рецептора (CAR-T), которые состоят из иммунных клеток, известных как T-клетки, которые были созданы для распознавания определенных белков на поверхности раковых клеток. Когда эти клетки доставляются путем инфузии, они создают целевой иммунный ответ против раковых клеток.
CAR-T-клетки успешно использовались для лечения рака крови, такого как лейкемия и лимфома, часто с драматическими результатами, – говорит Венупрасад Пуджари, доктор философии.D., доцент кафедры внутренней медицины и иммунологии UTSW. Однако эти методы лечения малоэффективны против солидных опухолей, таких как опухоли толстой кишки, груди и легких.
Когда CAR-T-клетки попадают в эти солидные опухоли, объясняет Пуджари, они быстро становятся дисфункциональными и теряют свои способности бороться с раком. Это состояние, называемое "истощение," сопровождается добавлением белков, в том числе PD1 и Tim3, на их поверхности и неспособностью производить их обычные иммуностимулирующие молекулы, такие как интерферон-гамма и фактор некроза опухоли. Пуджари добавляет, что поиск способа предотвратить истощение CAR-T-клеток стало важной целью в исследованиях рака.
С этой целью он и его коллеги просмотрели опубликованные исследования, в которых сравнивалась активность генов в работающих и истощенных Т-клетках. Исследователи быстро остановились на гене Cbl-b, который более активен или активирован в истощенных клетках.
Пуджари и его коллеги подтвердили, что Cbl-b был активирован в Т-клетках, которые проникли в опухоли на мышиной модели рака толстой кишки. Эти клетки не только потеряли свои способности бороться с опухолями, но также развили характерный набор белков клеточной поверхности и неспособность производить или экспрессировать иммунные молекулы, характерные для истощения. Однако, когда ученые использовали инструмент редактирования генов CRISPR для удаления Cbl-b в этих клетках, они восстановили свою способность бороться с раком и потеряли другие функции истощения.
Добавляя доказательства ключевой роли Cbl-b в истощении Т-клеток, исследователи использовали генетически измененных мышей, у которых этот ген был отключен. Когда они трансплантировали этим животным раковые клетки, опухоли из клеток выросли заметно меньше, чем в раковых клетках мышей с активным Cbl-b.
Дальнейшие эксперименты показали, что удаление Cbl-b также предотвращает истощение, особенно в CAR-T-клетках, добавляет Пуджари. Когда он и его команда удалили этот ген из CAR-T-клеток, сконструированных для распознавания карциноэмбрионального антигена, белка клеточной поверхности, который обычно сверхэкспрессируется при раке толстой кишки, клетки эффективно боролись с раком у мышей, несущих эти опухоли, что значительно увеличивало их выживаемость. Однако клетки CAR-T с функционирующим Cbl-b быстро становились бесполезными, оказывая незначительный противоопухолевый эффект в моделях на животных.
Пуджари и его коллеги работают, чтобы понять молекулярные механизмы, лежащие в основе того, как Cbl-b вызывает истощение Т-клеток. Он отмечает, что как только исследователи лучше поймут этот механизм, использование CAR-T-клеток для эффективного лечения солидных опухолей может быть таким же простым, как их генетическая инженерия без Cbl-b.
"Наше исследование – важный шаг вперед в разработке CAR-T-клеток для борьбы с солидными опухолями," Пуджари говорит. "Это могло бы преодолеть ограничения некоторых текущих стратегий иммунотерапии рака."