Пациенты с запущенной меланомой смогли жить дольше благодаря нескольким недавно одобренным целевым вариантам лечения, включая ингибиторы BRAF и MEK. Однако пациенты часто будут по-разному реагировать на одно и то же лечение из-за генетической изменчивости. Меланома варьируется от пациента к пациенту, но генетическая изменчивость также преобладает среди разных клеток одной опухоли. В новом исследовании, опубликованном в EBioMedicine, исследователи из онкологического центра Моффитта Дональд А. Адам Меланома и Центр передового опыта рака кожи показывают, что различия на уровне отдельных клеток могут предсказать реакцию на начальную терапию ингибитором BRAF, и что использование этих различий может улучшить результаты лечения пациентов.
Примерно половина всех пациентов с меланомой имеют мутации в гене BRAF, которые способствуют росту рака. Лекарства, нацеленные на BRAF и нижестоящий сигнальный белок MEK, значительно улучшили результаты лечения пациентов, но пациенты с запущенной меланомой редко излечиваются этими препаратами, и у большинства из них в конечном итоге разовьется лекарственная устойчивость и рецидив. Однако некоторых пациентов с меланомой с мутацией BRAF можно успешно лечить с помощью ингибиторов BRAF или MEK. Исследователи Моффитта хотели определить, как различия между клетками одной опухоли приводят к лучшей реакции на ингибиторы BRAF / MEK у некоторых пациентов.
Исследовательская группа оценила вариабельность клеток меланомы и их реакцию на лечение ингибитором BRAF путем анализа паттернов экспрессии РНК в отдельных клетках из клеточных линий меланомы и образцов пациентов. Они обнаружили, что клетки меланомы могут находиться в четырех разных состояниях с разными паттернами экспрессии генов. Их анализ предсказал следующее:
Исследователи обнаружили, что поддержание популяции клеток в чувствительном к лекарству состоянии 1 имеет решающее значение для поддержания чувствительности к лекарству. Клеточные линии, в которых отсутствовала популяция клеток в состоянии 1, были более устойчивы к лечению ингибитором BRAF и не могли быть успешно обработаны ингибитором BRAF.
Эти наблюдения, наряду с принципами эволюции, были использованы для создания математической модели, чтобы показать, что можно поддерживать популяции клеток, чувствительных к лекарству, в Состоянии 1, используя адаптивный график дозирования. Обычно пациенты с меланомой лечатся по непрерывному графику дозирования с целью как можно быстрее убить множество раковых клеток. Такой подход с непрерывным дозированием часто приводит к развитию популяций устойчивых к лекарствам опухолевых клеток. Во время адаптивного графика дозирования решение о продолжении или начале лекарственного лечения основывается на прогнозируемом росте опухоли и индивидуальных факторах.
"Наша цель состояла в том, чтобы добиться первоначального уменьшения опухоли, а затем поддерживать в ней чувствительные клетки, предотвращая неконтролируемое распространение более устойчивых клеточных состояний," объяснила Инна Смолли, Ph.D., сотрудник отделения биологии опухолей Моффитта.
Исследователи подтвердили свою математическую модель в экспериментах на мышах, показав, что адаптивные схемы дозирования приводят к более сильным противоопухолевым ответам по сравнению со стандартными схемами непрерывного дозирования. Они надеются, что их исследования на клеточных линиях и мышах приведут к усовершенствованию подходов к лечению пациентов.
"Наши результаты также подтверждают концепцию того, что резистентность можно отсрочить за счет адаптивного планирования существующих одобренных FDA лекарств, с преимуществами снижения воздействия лекарств и их токсичности для пациента," сказал Смолли.