В поисках “ характерных ” причин возникновения BRCA при раке груди

Предоставлено: Susanna M. Гамильтон, Broad Communications

Клетки рака молочной железы с дефектами генов восстановления повреждений ДНК BRCA1 и BRCA2 имеют мутационную подпись (паттерн обмена оснований – e.грамм., Ts для Gs, Cs для As – по всему геному), известный в геномике рака как "Подпись 3." Но не все опухолевые клетки груди, демонстрирующие сигнатуру 3, имеют мутации BRCA1 или BRCA2. Поэтому некоторые считают сигнатуру 3 биомаркером "BRCAness," признак нарушения репарации ДНК, связанной с BRCA (процесс, называемый гомологичной рекомбинацией, или HR) в целом, а не повреждение BRCA в частности.

Вопрос в том, что еще может деактивировать HR и вызвать подпись 3? И помимо этого, может ли Signature 3 сыграть роль в клинике??

Чтобы выяснить это, международная группа во главе с Пазом Полаком, Джегилом Кимом, Лиором Браунштейном и Гэдом Гетцем из онкологической программы Института Броуда и Уильямом Фоулксом из Университета Макгилла повторно проанализировала данные почти 1000 опухолей молочной железы, собранные с помощью Атласа ракового генома (TCGA). Их результаты, опубликованные в Nature Genetics, намекают, что мутационные сигнатуры, такие как сигнатура 3, могут подпитывать подход точной медицины, который использует полный спектр мутаций опухоли для принятия решений о риске и лечении, вместо того, чтобы сосредотачиваться на отдельных генах.

Среди опухолей молочной железы с подписью 3 исследователи обнаружили, что:

Опухоли с зародышевыми (наследственными) или соматическими (приобретенными) мутациями BRCA1 или BRCA2 были в подавляющем большинстве положительными для сигнатуры 3. То же самое было с опухолями с мутациями зародышевой линии в PALB2, гене, который работает совместно с BRCA1 и BRCA2.

Дефекты ATM или CHEK2 (два гена, которые предупреждают клетку о повреждении ДНК и могут содержать варианты зародышевой линии, повышающие риск рака груди) не были связаны с сигнатурой 3.

Экспрессия RAD51C (другого партнера BRCA1 / 2) была эпигенетически заблокирована в нескольких опухолях. Этот до сих пор нераспознанный механизм дисфункции HR был гораздо более распространен в базальных опухолях молочной железы у молодых афро-американских женщин в наборе данных, чем у белых женщин, как и эпигенетическое молчание BRCA1 (известный драйвер Signature 3). Обратное было верно для драйверов, основанных на мутациях.

А как насчет клинической полезности Signature 3?? Команда обнаружила, что они могут объединить наличие или отсутствие сигнатуры в клетках рака груди с другими данными, чтобы классифицировать редкие мутации BRCA1 и BRCA2 как вредные или нет, и они отметили, что открытие требует дальнейшего изучения. Исследователи также предположили, что Signature 3 может в один прекрасный день повлиять на решения о лечении женщин с раком груди или помочь направить развитие будущего "BRCAness"-целенаправленная терапия.