Глиобластома, наиболее распространенная и агрессивная форма рака головного мозга, обычно не поддается лечению или быстро становится лекарственной устойчивостью. В статье, опубликованной 30 ноября в журнале Cancer Cell, исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета определили стратегию, которая определяет генетически отличную субпопуляцию пациентов с глиобластомой, которая особенно чувствительна к таким препаратам, как циленгитид, которые нацелены на рецептор клеточной адгезии. известный как интегрин αvβ3.
Циленгитид был разработан на основе ранних исследований Дэвида Череша, доктора философии, заслуженного профессора патологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, и его коллег, которые продемонстрировали, что экспрессия αvβ3 связана с прогрессированием глиобластомы. Препарат был протестирован в клинических испытаниях, но производство было остановлено в 2014 году, когда не удалось продемонстрировать существенного улучшения общей выживаемости среди участников во время испытаний фазы III.
"В ранних испытаниях циленгитид показал себя многообещающим, поскольку некоторые пациенты в испытании, по-видимому, реагировали на препарат и, по-видимому, демонстрировали более длительную выживаемость," – сказал Череш, заместитель директора по инновациям и отраслевым альянсам онкологического центра Калифорнийского университета в Сан-Диего Мур. "Мы спросили, почему эти пациенты ответили, а большинство – нет. Теперь мы знаем, что люди, ответившие на циленгитид, имеют уникальную генетическую подпись, которая делает их очень восприимчивыми к этому препарату. Что еще более важно, у нас есть молекулярное понимание того, почему эти пациенты реагируют на этот препарат."
Череш и международная группа ученых обнаружили, что циленгитид эффективен в отношении опухолевых клеток, полученных от пациентов, определенной субпопуляции с пронейральными и классическими подтипами глиобластомы. Ахиллесова пята для этих опухолей – их зависимость от экспрессии высокоаффинного транспортера глюкозы Glut3 – известного движителя раковых стволовых клеток.
"Зависимость от Glut3 имеет решающее значение – простой экспрессии этого белка недостаточно. Мы увидели, что многие опухоли не зависимы от Glut3, и поэтому ответ на циленгитид был ограниченным," сказал Череш. "Мы обнаружили, что около 15 процентов моделей стволовых клеток глиобластомы, полученных от пациентов, были зависимы от Glut3, и поэтому атака этих опухолей с помощью ингибитора αvβ3, такого как циленгитид, была эффективной."
Раковые стволовые клетки процветают на Glut3, который помогает опухолевым клеткам поглощать глюкозу даже в среде с очень низким содержанием глюкозы, такой как мозг. Интегрин αvβ3 увеличивает захват глюкозы в головном мозге за счет усиления экспрессии Glut3, что имеет решающее значение для роста опухоли среди этой субпопуляции пациентов, поэтому циленгитид, по-видимому, эффективен для этих опухолей.
Вооружившись этой новой информацией, команда сообщила, что, используя только профиль гена, они смогли успешно предсказать, какие опухоли глиобластомы были чувствительны к блокаде αvβ3. В настоящее время в разработке находится ряд стратегий, направленных на αvβ3, которые можно использовать для борьбы с этой уязвимостью.
По данным Американской ассоциации опухолей мозга, в этом году более 12000 американцев будут диагностированы с глиобластомами. Среди них: U.S. Сенатор Джон Маккейн, объявивший о своем диагнозе в июле. Они очень злокачественные. Двухлетняя выживаемость составляет 30 процентов.
Стандартное лечение агрессивное: операция с последующей химиотерапией и лучевой терапией. Тем не менее, большинство опухолей рецидивируют в течение шести месяцев, подпитываются небольшой популяцией стволовых клеток глиобластомы, которые сопротивляются лечению и выживают, продолжая делиться и производить новые опухолевые клетки взамен убитых противораковыми препаратами.
"Используя подход точной медицины, мы должны иметь возможность посмотреть на генетическую подпись глиобластомы пациента, чтобы заранее определить, отреагирует ли пациент на этот терапевтический подход. Примерно 15 процентов пациентов могут увидеть пользу," сказал Череш. "Благодаря глубокому пониманию глиобластомы и раковых стволовых клеток, теперь у нас есть терапевтическая цель и возможность выборочно лечить опухоли, чувствительные к этому вмешательству."
Хотя не все пациенты с глиобластомой получат пользу, эти результаты представляют собой важный шаг в выявлении отдельной субпопуляции, которая может реагировать на этот тип лекарственного средства. Следующим шагом будет клиническое испытание, в котором пациенты будут отбираться на основе их генетического профиля, сказал Череш. Авторы считают, что этот препарат может быть полезен при других типах онкологических больных с аналогичной уязвимостью.