Ученые из Медицинского колледжа Вейл Корнелл обнаружили молекулярный переключатель, который позволяет агрессивным тройным негативным клеткам рака груди вырастать амебоподобные выступы, которые им необходимы, чтобы отползти от первичной опухоли и метастазировать по всему телу. Их результаты, опубликованные в Cancer Cell, предлагают новый подход к разработке агентов для лечения рака после его распространения.
"Метастазы могут привести к летальному исходу, и наши результаты указывают на потенциальные целевые методы лечения, чтобы остановить распространение этого агрессивного рака груди," говорит старший исследователь исследования, доктор. Вивек Миттал, доцент кафедры клеточной биологии и биологии развития и директор лаборатории рака легких Lehman Brothers в Медицинском колледже Вейл Корнелл.
По мнению исследователей, если бы такие агенты были разработаны, они, возможно, были бы первыми, кто специально лечил бы метастазы рака, особенно у пациентов, опухоли которых уже распространились. Они также будут одними из первых, разработанных для восстановления функции микроРНК (miRNA), небольшой некодирующей РНК, которая регулирует экспрессию генов, что имеет решающее значение для распространения рака. В то время как отличная miRNA "подписи" были обнаружены для многих типов опухолей, включая различные виды рака молочной железы, их конкретная роль на более поздних стадиях метастазирования рака неясна, доктор. Миттал говорит.
В ходе исследования исследователи намеревались идентифицировать miRNA, которая влияет на метастазирование, не влияя на рост первичной опухоли, а также изучить лежащие в ее основе молекулярные механизмы и терапевтический потенциал против метастатического рака груди. Они обнаружили, что miRNA, известная как miR-708, ингибируется при метастатическом тройном отрицательном раке молочной железы. Они обнаружили, что miR-708 действует как ингибитор метастатических опухолей, и когда его функция восстанавливается, опухоли не распространяются и не образуют летальных макрометастазов.
Молекулу-ингибитор миРНК можно снова включить
Тройной отрицательный рак молочной железы имеет худший исход из всех подтипов рака молочной железы из-за высокой частоты рецидивов и метастатического распространения. Вот почему исследовательская группа решила изучить роль miRNA в распространении тройного отрицательного рака молочной железы, на который приходится 15-25 процентов всех опухолей молочной железы. Рак назван "тройной отрицательный" потому что его опухолевые клетки не отображают два рецептора гормонов (эстроген и прогестерон) или фактор роста HER2 / neu, каждый из которых составляет основу текущих целевых методов лечения рака молочной железы.
Используя полногеномное секвенирование miRNA, Dr. Миттал и его исследовательская группа обнаружили в образцах людей с тройным отрицательным раком груди, что miR-708 значительно подавлен, а его нормальная экспрессия снижена. Как в лабораторных клетках, так и в исследованиях на животных, исследователи определили, что нормальная роль miR-708 заключается в подавлении белка нейронатина, который расположен на мембране эндоплазматического ретикулума клетки – органелле, хранящей кальций. Нейронатин помогает контролировать, сколько кальция покидает эту органеллу.
"Именно кальций обеспечивает раковые клетки ногами, помогая им избежать опухоли. Итак, miR-708 действует как супрессор метастазов, контролируя нейронатин," Доктор. Миттал говорит. "Если miR-708 подавляется сама по себе, увеличивается продукция белков нейронатина, что затем позволяет большему количеству кальция покинуть эндоплазматический ретикулум и активировать каскад генов, которые включают пути миграции, ведущие к метастазированию."
Исследователи обнаружили, что доставка синтетического miR-708, переносимого пузырьками жира, блокирует метастатический рост тройных отрицательных клеток рака груди в легких мышей. Это делает miR-708 многообещающим терапевтическим средством против метастатического рака груди. Исследователи также обнаружили, что белки репрессорного комплекса polycomb ответственны за подавление miR-708. Эти белки модифицируют способ упаковки ДНК, чтобы эпигенетически заглушать гены.
Доктор. Миттал добавляет, что результаты показывают, что фармакологические агенты, которые сейчас тестируются на раковых клетках лимфомы, также могут помочь восстановить miR-708 при тройном отрицательном раке молочной железы. Эти препараты предназначены для ингибирования гистон-лизин-N-метилтрансферазы EZH2, члена группы polycomb, которая непосредственно подавляет miR-708.
"Приятно, что теперь есть лекарства, которые могут отключить молчание этих критических генов. Они вполне могли бы работать с этим агрессивным раком груди," говорит доктор. Миттал. "Обнаружение того, что может быть способ остановить распространение агрессивного рака молочной железы – это единственный способ контролировать тройной отрицательный рак груди и спасти жизни – очень многообещающе."
"Результаты этих исследований потрясающие," говорит соавтор доктор. Линда Вахдат, директор программы исследования рака молочной железы, руководитель службы солидных опухолей и профессор медицины Медицинского колледжа Вейл Корнелл и врач-онколог Центра женского здоровья Айрис Кантор в Пресвитерианской больнице Нью-Йорка / Медицинском центре Вейл Корнелл. "Он не только предлагает нам возможность лечения метастатического тройного отрицательного рака груди в краткосрочной перспективе, но также дает нам план действий по предотвращению метастазов в долгосрочной перспективе. Мы очень хотим, чтобы это попало в клинику, и работаем над этим как можно быстрее."