Родинки – это доброкачественные опухоли, которые встречаются на коже практически каждого взрослого человека. Ученые годами знали, что мутация в гене BRAF заставляет их расти, но до сих пор не понимали, почему они останавливаются. Теперь исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании определили главный генетический фактор, который сохраняет родинки в их обычном незлокачественном состоянии без роста. Исследование было впервые опубликовано в Интернете этим летом в журнале Cancer Discovery.
"Мутация BRAF, которая стимулирует начальный рост родинок, также стимулирует выработку белка-супрессора опухолей, p15, который в конечном итоге действует как мощный тормоз для дальнейшего деления клеток," сказал старший автор Тодд В. Ридки, доктор медицинских наук, доцент дерматологии в Пенсильвании. "Именно это деление клеток в конечном итоге позволяет перейти от нормальной родинки к меланоме. Когда кротовые клетки теряют тормоз p15, клетки могут снова начать делиться и перерасти в рак."
Для своего исследования Ридки и его коллеги разработали новую модель меланомы человека, используя тканевую инженерию для создания кожных трансплантатов, содержащих клетки родинок человека, из которых был удален p15. В сочетании с другими мутациями, которые, как известно, важны для развития меланомы, и трансплантации мышам, клетки с истощенным p15 прогрессировали в меланому.
"Модельные ткани имеют медицинское значение, потому что они использовали естественные человеческие кротовые клетки в трехмерной среде живой кожи, что позволяет проводить подробные функциональные исследования – в этой области раньше не было экспериментальной системы, подобной этой," сказал ведущий автор Эндрю МакНил, исследователь лаборатории Ридки.
Как рождаются родинки
И родинки, и меланомы происходят из клеток, продуцирующих меланин (меланоцитов) в коже. Ученые уже более десяти лет знают, что одна конкретная мутация ответственна за аномальный рост меланоцитов, который создает большинство как доброкачественных родинок, так и злокачественных меланом. Мутация в гене роста клеток, называемом BRAF, приводит к тому, что BRAF находится в "всегда включен" состояние, непрерывно способствующее делению клеток.
У родинок, однако, пролиферация клеток обычно останавливается после того, как скопление меланоцитов достигает нескольких миллиметров (или примерно размера ластика карандаша). "Почему родинки перестают расти, несмотря на всю эту активность BRAF, – давний вопрос в этой области," Ридки сказал. ¬Чтобы ответить на этот вопрос, Ридки и его коллеги изучили клетки родинок, выделенные непосредственно из нормальных доброкачественных родинок, удаленных у пациентов, и сравнили их с меланоцитами, выделенными из нормальной (не родинки) кожи. Меланоциты родинки имели в 140 раз больше p15, чем нормальные меланоциты кожи.
Сравнивая клетки меланомы пациентов, которые возникли из ранее доброкачественных родинок, исследователи обнаружили в целом высокие уровни p15 в ткани родинок и очень низкие или неопределяемые уровни p15 в меланомах. Это предполагает, что p15 важен для поддержания обычных родинок в доброкачественном состоянии, и что любая последующая потеря p15 будет способствовать переходу в меланому. Ридки и его команда показали, что чрезмерная активация BRAF, которая стимулирует рост родинки, также заставляет клетки родинки секретировать сигнальную молекулу, называемую TGF-β, которая, в свою очередь, передает сигнал обратно к клеткам родинки, чтобы произвести p15. Эти результаты намекают на возможное объяснение того любопытного факта, что большинство родинок должны достичь диаметра не менее нескольких миллиметров, прежде чем они перестанут расти – TGFB сначала должен вырасти до достаточного уровня, а небольшие скопления кротовых клеток этого не делают. привести к достаточному количеству местного производства TGFB в родинке, чтобы остановить деление клеток.
Недооцененный фактор
По словам Ридки, важность p15 до сих пор в значительной степени недооценивалась, поскольку многие исследователи предполагали, что другой, но родственный белок-супрессор опухолей, p16, выполняет основную работу по подавлению роста родинок. Ген p16 физически близок к p15 в ядерной ДНК, присутствует в молях, а также теряется при меланомах и многих других раковых заболеваниях. В то время как два опухолевых супрессора обычно работают вместе, сдерживая пролиферацию клеток в родинках, Ридки и его команда обнаружили доказательства, свидетельствующие о том, что p15 имеет уникальные функции. Например, вставки p15 в нормальные клетки было достаточно, чтобы полностью остановить пролиферацию, тогда как вставка p16 только замедляла пролиферацию.
"Очевидно, что p15 делает то, чего не делает p16, и это то, что в основном упускается из виду," Ридки сказал.
Моделирование меланомы и не только
Ридки теперь планирует активно экспериментировать с этой моделью, чтобы получить представление о том, как развивается меланома и как на нее можно воздействовать новыми методами лечения.
Он и его коллеги также изучат возможную роль p15 в других формах рака. "Эта делеция, которая одновременно удаляет и p16, и p15, является одной из наиболее распространенных делеций ДНК при раке человека," Ридки сказал. "Раковые биологи обычно полагают, что p16 является более важным из двух, но я думаю, что мы найдем важные и уникальные роли для p15 даже вне контекста родинок и меланомы."