Почечный фиброз, аномальное накопление фиброзного материала в почках, нарушает функцию почек и может привести к возможной почечной недостаточности. Используя генетически измененных мышей, исследователи из Университета Дьюка исследовали механизмы взаимодействия между Т-клетками, рецепторами ангиотензина (AT1) и макрофагами, чтобы понять их роль в предотвращении фиброза почек. Отчет в Американском журнале патологии предполагает, что избирательная активация рецепторов AT1 на Т-клетках может помочь в лечении фиброза почек.
"Эти исследования важны, потому что они предполагают, что вместо использования глобальных блокаторов рецепторов ангиотензина мы должны разработать средства блокирования рецепторов AT1 непосредственно в почках, сохраняя при этом функции рецепторов AT1 на иммунных клетках," объяснил Стивен Д. Кроули, доктор медицины, из отделения нефрологии, медицинских факультетов, Университета Дьюка и медицинских центров по делам ветеранов Дарема, Дарем, Северная Каролина, США. "Рецепторы AT1 могут ослаблять фиброз почек, сдерживая инфильтрацию почек или дифференцировку провоспалительных, профиброзных миелоидных клеток." Миелоидные клетки – это кроветворные стволовые клетки, которые дифференцируются в гранулоциты и моноциты.
Как Т-клетки и макрофаги взаимодействуют, вызывая интерстициальный фиброз почек, неясно. Стимуляция рецепторов AT1 играет ключевую роль в активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС), группы родственных гормонов, которые помогают регулировать кровяное давление. Ангиотензин II, гормон, входящий в состав РАС, регулирует кровяное давление и, по-видимому, управляет фиброгенезом почек. Воспаление также может способствовать развитию фиброза почек за счет высвобождения профибротических цитокинов, которые привлекают макрофаги в почки.
Генетически измененные мыши с Т-клеточной делецией доминирующего подтипа мышиного рецептора AT1 и контрольная группа подверглись односторонней обструкции мочеточника (UUO), что привело к почечной обструкции и фиброзу. Исследователи обнаружили, что через 14 дней после обструкции у мышей с этой генетической делецией наблюдались повышенные отложения коллагена, что свидетельствует об усиленном фиброзе, и повышенные уровни мРНК цитокинов, секретируемых Т-хелперами (Th1) типа 1, по сравнению с контрольными мышами. Клетки Th1 выделяют вещества, которые активируют макрофаги и необходимы для клеточно-опосредованного иммунного ответа.
Исследователи также изучали мышей с дефицитом фактора транскрипции T-bet, который стимулирует и поддерживает дифференцировку Th1 в Т-клетках. Без способности вызывать ответ Th1 эти мыши показали меньшее отложение коллагена после UUO по сравнению с контрольными мышами. Экспрессия мРНК интерферона-γ и интерлейкина-1β также подавлялась у мышей, у которых отсутствовал ответ Th1.
Благодаря лучшему пониманию патологических механизмов, лежащих в основе фиброза почек, исследователи надеются разработать целевые методы лечения. "Мы пришли к выводу, что активация рецептора AT1 на Т-клетках смягчает почечный фиброгенез, ингибируя дифференцировку Th1 и накопление в почках профиброзных макрофагов," сказал доктор. Кроули. "Наше исследование подчеркивает тканеспецифические эффекты активации РАС, которые заслуживают рассмотрения по мере появления генной терапии, нацеленной на определенные белки."