Нейробластома – это редкий рак, который развивается в очень ранних формах нервных клеток эмбриона или плода, и на него приходится больше всего детских смертей среди всех опухолей за пределами мозга. Самая смертельная форма этой опухоли часто связана с амплификацией гена MYCN, и теперь ученые из онкологического центра VCU Massey и Института исследований здоровья полости рта VCU Philips, возможно, разработали комбинированную терапию, которая использует этот ген для уничтожения рака. заставить его расти.
В исследовании, опубликованном на обложке журнала Cancer Cell за последний месяц, Энтони Фабер, доктор философии.D., и группа ученых продемонстрировали, что клетки нейробластомы, усиленные MYCN, очень чувствительны к исследуемому препарату под названием ABT-199, который в настоящее время проходит клинические испытания на предмет другого заболевания. Определив, почему ABT-199 был настолько эффективен при нейробластоме, усиленной MYCN, они начали процесс поиска других препаратов, которые повышали его эффективность. В конце концов они обнаружили, что другое исследуемое лекарство под названием MLN8237 дополняет ABT-199 и очень эффективно убивает опухоли нейробластомы в лабораторных экспериментах и на современных моделях мышей.
"Положительная доклиническая активность и профиль безопасности этой комбинации таргетной терапии, как мы надеемся, заложат основу для клинических испытаний на подгруппе пациентов с нейробластомой, которым срочно необходимы новые, более эффективные методы лечения," – говорит Фабер, доцент Института исследований здоровья полости рта Philips при Школе стоматологии VCU и участник исследовательской программы «Развивающая терапия» в Онкологическом центре VCU Massey.
ABT-199 нацелен на белок B-клеточной лимфомы 2 (BCL2), который регулирует форму самоубийства клеток, известную как апоптоз. Команда Фабера обнаружила, что ABT-199 убивает клетки нейробластомы только в присутствии амплифицированного MYCN. Они обнаружили, что такая селективность связана с парадоксальной активацией (клеточным увеличением) проапоптотического (суицидного) белка NOXA при этом типе рака. Процесс парадоксален, потому что усиленный MYCN отвечает за образование и рост этих опухолей высокого риска и обычно не связан со способствованием гибели клеток. Поэтому их стратегия заключалась в том, чтобы "повернуть MYCN против себя," обнаружение уязвимостей, характерных для этого рака, таких как MYCN-активный NOXA, и лечение рака препаратом, который использует уязвимость.
Добавление второго исследуемого препарата, MLN8237, к ABT-199 привело к широко распространенной гибели клеток в экспериментах. Исследователи объяснили этот результат дальнейшим дисбалансом белков-членов семейства BCL-2, которые управляют гибелью клеток. Токсические эффекты двух препаратов наблюдались только в клетках нейробластомы, амплифицированных MYCN; Комбинированная терапия не была эффективна против нейробластом без амплифицированного MYCN.
"К счастью, наш основной сотрудник, Яэль Мосе из Детской больницы Филадельфии (CHOP), лечит большое количество этих пациентов и является первопроходцем в разработке целевых методов лечения нейробластомы, включая MLN8237. У нас также хорошие отношения с производителем лекарств Abbvie, который производит ABT-199; поэтому мы считаем, что у нас есть хорошие возможности, чтобы, надеюсь, принести комбинацию ABT-199 / MLN8237 в клинику CHOP," говорит Фабер. "Кроме того, мы также изучаем ABT-199 в качестве хемосенсибилизатора (делающего клетки более чувствительными к химиотерапии) в нейробластомах, усиленных MYCN, с Dr. Команда Моссе. В целом, похоже, что в будущем лечении этих пациентов может быть место специфическим ингибиторам BCL-2, и мы очень рады этому.
"Эти успехи были бы невозможны без финансовой помощи наших сторонников, включая Онкологический центр Мэсси, и наших частных жертвователей, которые были настоящим благословением для нашей работы и включают Lemonade Stand Алекса, Rally / The Truth 365 и Wipe out Kids ‘ Рак. Мы очень ценим их поддержку."