Глиобластомы, самый смертоносный тип опухоли головного мозга у взрослых, привлекают "перебежчики." Это макрофаги, тип иммунных клеток, которые способствуют прогрессированию опухоли и скрывают опухоли от контроля иммунной системы. Чтобы лучше понять, какие клетки привлекают опухоли головного мозга, ученые во главе с Долорес Амбарцумян, Ph.D., разработали передовые методы визуализации для визуализации макрофагов, обнаруженных в опухолях головного мозга живых мышей.
Результаты были опубликованы в понедельник, 24 июня, в PNAS.
Исследователи продемонстрировали, что в зависимости от того, где произошли эти макрофаги, их внешний вид и поведение значительно различаются. Амбарцумян и ее коллеги говорят, что их результаты подтверждают стратегию, которая блокирует инфильтрацию макрофагов в опухоли головного мозга в рамках лечения рака.
"Это исследование предоставляет научному сообществу новую модель мыши для изучения популяций макрофагов, связанных с глиобластомой, как по отдельности, так и вместе," Амбарцумян говорит. "Наши результаты также демонстрируют эффективность блокирования инфильтрации макрофагов и призывают к использованию комбинированной терапии для увеличения выживаемости пациентов."
Амбарцумян – адъюнкт-профессор педиатрии в Институте рака Уиншип Университета Эмори и Центре рака и болезней крови Афлак в Эмори и Детском здравоохранении Атланты.
Макрофаги, связанные с опухолью, происходят из двух разных источников. Они могут поступать из периферического кровоснабжения или могут быть микроглией: клетками, которые уже находятся в ткани мозга. Лаборатория Амбарцумяна ранее демонстрировала, что макрофаги, поступающие из крови, намного более распространены по количеству и агрессивны по поведению по сравнению с макрофагами, поступающими из мозга.
"Чтобы разработать более эффективные иммунотерапевтические методы лечения глиобластомы, мы должны сначала понять свойства каждой из этих популяций макрофагов по отдельности, а не рассматривать их как одно однородное целое," говорит Чжихун ("Z") Чен, доктор философии.D., постдокторант и соавтор статьи.
Исследователи разработали модель мыши, которая позволяет им наблюдать проникающие в опухоль макрофаги в режиме реального времени. Мыши генетически модифицированы (также некоторые из них получили трансплантаты костного мозга), так что только определенные группы клеток макрофагов производят флуоресцентные белки, что делает макрофаги периферической крови или микроглию мозга видимыми под микроскопом.
Команда установила прозрачное окно для визуализации из тонкого стекла над опухолью головного мозга и использовала передовые методы, включая двухфотонную визуализацию, для наблюдения за макрофагами с течением времени, когда они проходят сквозь опухоль и взаимодействуют с ней. Они смогли получить изображение клеток на глубине до 500 микрометров в опухоли и до нескольких часов за раз.
"Мы были очень взволнованы этими беспрецедентными наблюдениями, которые мы смогли сделать, используя эти технические достижения," говорит аспирант биологии рака Джеймс Росс, который является соавтором.
Они обнаружили четкие морфологические и поведенческие различия между макрофагами, поступающими из крови, и резидентными макрофагами головного мозга. Они показывают, что макрофаги, полученные из крови, – это более мелкие и более подвижные клетки, которые перемещаются вокруг опухоли вдоль кровеносных сосудов. Напротив, они обнаружили, что резидентные макрофаги мозга представляют собой большие, сильно разветвленные и неподвижные клетки с минимальным миграционным поведением.
Чтобы проверить эффективность блокирования инфильтрации макрофагов, полученных из крови, они лечили мышей лекарством (антитело против VEGF или бевацизумаб), которое нормализует нерегулярную сосудистую сеть глиобластом. Этот препарат использовался в клинике для лечения глиобластомы и улучшения качества жизни пациентов. Исследовательская группа наблюдала меньшее количество макрофагов в опухолях, которые лечились, и наблюдала увеличение выживаемости у этих мышей. Они также наблюдали морфологическое переключение в макрофагах, что указывает на то, что не только может подавляться инфильтрация этих клеток, но также может быть затронуто их состояние дифференцировки.
Несмотря на агрессивные терапевтические стратегии, средняя выживаемость пациентов с глиобластомой составляет всего 12 месяцев. Одна из причин такого плачевного результата заключается в том, что современные терапевтические стратегии не способны эффективно воздействовать на свойства других типов клеток в опухоли, таких как связанные с опухолью макрофаги. Лаборатория Амбарцумяна в настоящее время активно ищет новые терапевтические подходы, такие как блокирование инфильтрации макрофагов в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек для лечения этих смертельных опухолей головного мозга.