Ученые нашли способ воздействовать на неуловимые клетки, которые подавляют иммунный ответ, истощая их пептидами, которые сохраняют другие важные клетки и уменьшают опухоли в доклинических экспериментах, согласно статье, опубликованной в Интернете в Nature Medicine.
"Мы знали об этих клетках, блокирующих иммунный ответ, в течение десяти лет, но не смогли остановить их из-за отсутствия идентифицированной цели," сказал старший автор статьи, Ларри Квак, М.D., Ph.D., заведующий лимфомой / миеломой и директор Центра исследований иммунологии рака при Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона Техасского университета.
Клетки, называемые супрессорными клетками миелоидного происхождения (MDSC), в большом количестве обнаруживаются в микроокружении вокруг опухолей. Созданные вместе с другими клетками крови в костном мозге, они препятствуют активации и пролиферации Т-клеток, атакующих клеток иммунной системы. На моделях мышей было показано, что MDSC ускоряют прогрессирование рака и метастазирование.
"Это первая демонстрация молекулы на этих клетках, которая позволяет нам создать антитело, в данном случае пептид, чтобы связываться с ними и избавляться от них," Квак сказал. "Это совершенно новая цель иммунотерапии."
Kwak разработал противораковые терапевтические вакцины, чтобы вызвать атаку иммунной системы на опухоли, но их эффективность сдерживается такими факторами, как MDSC, которые подавляют иммунный ответ. "Ключом к подъему противораковых вакцин на новый уровень является их сочетание с иммунотерапией, нацеленной на микросреду опухоли," Квак сказал.
Антитела связываются только с клетками-мишенями
Пептидные антитела, разработанные Kwak и соавтором, Hong Qin, Ph.D., доцент кафедры лимфомы / миеломы, уничтожение MDSC в крови, селезенке и опухолевых клетках мышей без связывания с другими лейкоцитами или дендритными клетками, участвующими в иммунном ответе.
"Это действительно интересно, потому что он настолько специфичен для MDSC, что мы ожидаем немного побочных эффектов, если таковые будут," Квак сказал. Команда работает над созданием такой же мишени для использования на людях.
Не имея кандидатов-мишеней, команда применила объективный подход, применив библиотеку пептидных фагов к MDSC, что позволило провести массовый скрининг пептидов-кандидатов – коротких последовательностей аминокислот – которые связываются с поверхностью MDSC.
Пептидные фаги, собранные из MDSC, были увеличены, обогащены и затем секвенированы для идентификации преобладающих пептидов. Команда обнаружила два, обозначенные G3 и H6, которые связаны только с MDSC; другие кандидаты были исключены, потому что они также были связаны с другими типами ячеек.
Они слили два пептида с частью иммуноглобулина мыши, чтобы получить экспериментальный результат "пептитела." Оба пептитела связываются с обоими типами MDSC – моноцитарными лейкоцитами, которые поглощают большие инородные тела или клеточный мусор, и гранулоцитарными лейкоцитами, заполненными крошечными гранулами.
Исследователи лечили мышей с двумя типами опухолей тимуса каждым пептидным антителом, контрольным пептидным антителом и антителом против Gr-1. Пептитела G3 и H6 истощили оба типа MDSC в крови и селезенке мышей в обеих моделях опухолей, в то время как антитело Gr-1 действовало только против гранулоцитарных MDSC.
Оба пептитела также уничтожили MDSC в обоих типах опухолей тимуса, а также в крови и селезенке мышей с лимфомой.
Уменьшение опухолей, выявление тревог
Чтобы увидеть, будет ли истощение MDSC препятствовать росту опухоли, они лечили мышей с опухолями тимуса пептидами через день в течение двух недель. У мышей, получавших pep-G3 или pep-H6, были опухоли, которые были примерно вдвое меньше и весили таковые у мышей, получавших контрольную терапию или антитело Gr-1.
Анализ поверхностных белков на MDSC идентифицировал S100A9 и S100A8 как вероятные мишени связывания для двух “пептител”. Они являются членами семейства белков S100, называемых аларминами, которые выделяются за пределы клетки как сигнал опасности в ответ на воспаление.
По словам Квака, механизмы блокирования иммунного ответа MDSC недостаточно изучены, поскольку их трудно изучить из-за отсутствия метода нацеливания.
Квак и его коллеги работают над распространением своих выводов на MDSC человека.
Новый класс лекарств, называемых ингибиторами иммунных контрольных точек, блокирует молекулы Т-клеток, которые отключают иммунный ответ, освобождая иммунную систему для атаки опухолей. Первый из этих препаратов, ипилимумаб (Ервой®), был одобрен федеральными регулирующими органами для лечения запущенной меланомы. Это единственный препарат, продлевающий выживаемость этих пациентов. Дополнительные ингибиторы иммунных контрольных точек находятся в стадии разработки.
"Блокада иммунной контрольной точки – это здорово," Квак сказал. "Наблюдается резкая реакция на лечение, но эти препараты также имеют побочные эффекты. Нацеливание на MDSC может предоставить дополнительный способ развязать иммунную систему."