Исследователи определили ген, который контролирует быстрое производство и дифференциацию стволовых клеток, которые производят все типы клеток крови – открытие, которое в конечном итоге может открыть дверь к более рациональным методам лечения лейкемии и других видов рака крови, при которых клетки крови размножаются из контроль.
Кроме того, при исследовании механизмов этого гена ученые обнаружили доказательства, которые могут привести к протоколу трансплантации костного мозга, который может повысить вероятность излечения у некоторых пациентов.
Исследование, проведенное под руководством доктора философии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско Эммануэль Пассеге, демонстрирует, что ген JunB находится в центре сложной сети молекулярных и экологических сигналов, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических стволовых клеток, мультипотентных , самообновляющиеся клетки, дающие начало всем типам клеток крови.
В исследовании, опубликованном 7 апреля 2009 года в журнале Cancer Cell, команда Пассеге изучала поведение JunB-дефицитных HSC как в чашке для культивирования, так и при трансплантации мышам. В каждом случае, когда у мышей происходило приживление HSC, ученые отмечали прогрессирующее расширение миелоидной линии, которая представляет собой тип зрелых белых кровяных телец, которые борются с инфекцией. Это расширение привело через 6-12 месяцев после трансплантации к развитию миелопролиферативного заболевания, которое может перерасти в лейкоз. Открытие показало, что пролиферирующие JunB-дефицитные HSC вызывают лейкоз.
Подобно светофору, который ограничивает скорость, направляет поток транспортных средств и предотвращает несчастные случаи, JunB сокращает как скорость, с которой пролиферируют HSC, так и скорость дифференциации в сторону миелоидного происхождения, что в конечном итоге приводит к лейкемии. Поразительная аналогия вдохновила на создание изображения для обложки номера Cancer Cell от 7 апреля.
Без JunB HSC теряют способность отвечать на сигналы от белковых рецепторов Notch и TGF-beta, которые находятся на поверхности клеток и играют критическую роль в определении судьбы клеток.
"Раскрывая этот механизм, однажды мы сможем определить разницу между нормальными HSC и лейкемическими стволовыми клетками в генных регуляторных сетях. Это может позволить нам разработать более целенаправленные методы лечения. Эти виды терапевтических применений все еще находятся в разработке, но они могут произойти очень быстро в области крови / лейкемии," говорит Пассеге.
Исследование Пассеге представляет собой отход от других исследований, которые продемонстрировали, что мутировавшие HSC, вызывающие лейкоз, выгорают быстрее, чем нормальные HSC. Напротив, это исследование показывает, что JunB не влияет на способность клеток к неограниченному самообновлению.
Исследователи продемонстрировали это, обработав как мышей с дефицитом JunB, так и контрольных мышей мощным химиотерапевтическим препаратом 5-FU, который вводили для истощения регенерирующих HSC. Как и ожидалось, JunB-дефицитные мыши постоянно демонстрировали более высокие уровни миелоидного клона, чем контрольная группа, что указывает на постоянную регенерацию миелопролиферативного заболевания из JunB-дефицитных HSC, которые сохранялись после лечения. Когда исследователи сравнили выживаемость животных в течение нескольких циклов лечения, они обнаружили небольшую разницу между двумя группами, что указывает на то, что JunB-дефицитные HSC не истощаются быстрее, чем контрольные HSC.
При отслеживании различий между мышами с дефицитом JunB и контрольной группой исследователям стало очевидно, что чистота HSC является ключевым фактором в определении успеха приживления. Первоначально ученые были поражены несоответствием приживления между JunB-дефицитными HSC и контрольными HSC. Но с использованием SLAM-клеток, высокоочищенной популяции HSC, они обнаружили, что две группы показали фактически идентичное приживление.
Это открытие может иметь важные последствия для пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, при лейкемии, лимфоме, множественной миеломе и некоторых видах рака.
"В настоящее время пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга, могут не получать достаточно покоящихся трансплантированных HSC, которые являются оптимальными для успешного приживления," говорит Пассеге. Использование популяции высокоочищенных HSC может быть более выгодным."
Источник: Калифорнийский университет в Сан-Франциско