Команда исследователей под руководством Принстона обнаружила фактор, который способствует распространению рака в кости, открывая путь к лечению, которое могло бы уменьшить способность рака колонизировать кости. Исследование Марка Эспозито, Ибинь Канга и его коллег опубликовано в выпуске журнала Nature Cell Biology от 15 апреля.
"Подавляющее большинство раковых заболеваний человека – это карциномы, происходящие из эпителиальных клеток," говорит Канг, профессор молекулярной биологии и автор статьи. Карциномы вырастают из единственной мутировавшей клетки в опухоль, сплошную массу раковых клеток. Пока опухоль остается в месте своего происхождения, она может нарушить функцию своего органа-хозяина, но только косвенно влияет на остальную часть тела. Однако рак часто метастазирует, то есть распространяется, чтобы колонизировать другие отдаленные ткани. Например, рак груди обычно метастазирует в легкие, печень, мозг и кости. Пациенты, опухоли которых метастазировали, страдают более сильными системными нарушениями и с гораздо меньшей вероятностью добьются успешного лечения. Большинство случаев смерти от рака происходит после метастазирования, поэтому важно понимать, какие сигналы контролируют или способствуют этому процессу. Команда Канга исследовала подвижность или способность двигаться эпителиальных клеток, выстилающих поверхности тела, включая кожу, органы и кровеносные сосуды.
"Эпителиальные клетки обычно неподвижны, но раковые клетки подвергаются процессу, называемому эпителиально-мезенхимальным переходом, или EMT, чтобы стать более мигрирующими и ускользнуть от первичной опухоли," объяснил Канг. "Достигнув отдаленного органа, они должны пройти через обратный процесс, мезенхимно-эпителиальный переход, или MET, чтобы вернуться в эпителиальное состояние, чтобы пролиферировать и образовать метастатическую колонию."
Хотя EMT хорошо изучен, сигналы, которые управляют MET, все еще плохо изучены. Считается, что МЕТ запускается взаимодействиями между поверхностными белками на раковых клетках и соответствующими лигандами или рецепторами, обнаруженными на клетках, которые естественным образом находятся в колонизируемой ткани. При изучении сигналов, которые вызывают метастазирование рака и MET в кости, исследователи из Принстона обратили внимание на молекулу адгезии, называемую E-селектином.
Е-селектин находится в клетках, выстилающих капилляры по всему телу, где он помогает рекрутировать иммунные клетки из крови во время воспаления, давая им что-то, за что можно зацепиться. Долгое время предполагалось, что E-селектин может способствовать рекрутированию раковых клеток во вторичные органы аналогичным образом во время метастазирования, но никаких доказательств этого пока не обнаружено. Фактически, мыши, полностью лишенные Е-селектина, не защищены от колонизации легких клетками рака груди. Частично это может быть связано с распределением E-селектина; исследователи обнаружили, что E-селектин сильнее экспрессируется в костной сосудистой сети, чем в легких. Соответственно, они заметили, что мыши, лишенные Е-селектина, менее восприимчивы к метастазам в кости, чем нормальные животные. Однако важно отметить, что Е-селектин в кости является важной частью экологической ниши, которая поддерживает раннюю дифференциацию и рост специализированных иммунных клеток и клеток крови.
"Наше исследование показывает, что эта среда захвачена метастазирующими раковыми клетками, поэтому E-селектин питает раковые клетки на ранних этапах их роста," сказал Эспозито, научный сотрудник лаборатории Канга и ведущий автор статьи группы.
"В этом исследовании мы обнаружили, что когда опухолевые клетки связываются с E-селектином костных сосудов, они подвергаются МЕТ и в то же время демонстрируют повышенную передачу сигналов через путь Wnt, чтобы улучшить свойства их раковых стволовых клеток и способствовать росту новых опухолей," сказал Канг.
Как костный E-селектин стимулирует эти реакции в раковых клетках?
"Связывание E-селектина требует специальной модификации его лиганда уникальным типом декорирования сахара, катализируемым семейством ферментативных белков," говорит Канг. Связывание E-селектина с этим специально модифицированным белком на раковой клетке – это то, что стимулирует МЕТ и поддерживает рост раковой клетки. Подлинность этого лиганда до сих пор неизвестна, поэтому необходимы дальнейшие исследования по этому вопросу.
Независимо от его природы уже ясно, что этот лиганд сильно влияет на исход рака. Анализ когорт рака молочной железы человека показал, что повышенная экспрессия белков, которые выполняют модификацию сахара, связана с большей вероятностью метастатического рецидива. Кроме того, исследователи идентифицировали белок Glg1, который, по их мнению, может способствовать созреванию лиганда или его поверхностной экспрессии, в качестве прогностического маркера метастазов в кости. Эти результаты представляют соблазнительную возможность: нарушение способности лиганда взаимодействовать с E-селектином может уменьшить метастазирование в кости.
Чтобы исследовать это, группа Канга использовала лекарство под названием Упролезелан, миметик сахара, который блокирует связывание Е-селектина.
Эксперименты с Упролезеланом показали, что он значительно снижает метастазирование в кости и дает преимущество в выживании мышам, которым вводили клетки рака груди человека.
"Хотя эксперименты на мышах, проведенные в этом исследовании, до сих пор не протестированы в клинике, показывают терапевтическую пользу таких препаратов … составы для уменьшения метастазов в кости," сказал Канг.