Фиброз печени возникает в результате чрезмерного накопления плотной фиброзной рубцовой ткани и встречается при большинстве типов хронических заболеваний печени. В промышленно развитых странах к основным причинам повреждения печени, ведущего к фиброзу, относятся хроническая вирусная инфекция гепатита, чрезмерное употребление алкоголя и, все чаще, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
Теперь, в новом исследовании, опубликованном в журнале Cell, ученые из Института биологических исследований Солка обнаружили, что синтетическая форма витамина D, кальципотриол (препарат, уже одобренный FDA для лечения псориаза), деактивирует переключатель, управляющий фиброзный ответ в клетках печени мышей, предполагающий потенциальную новую терапию фиброзных заболеваний у людей.
"Поскольку в настоящее время не существует эффективных лекарств от фиброза печени, мы считаем, что наши открытия откроют новую дверь для лечения," говорит старший автор Рональд М. Эванс, профессор лаборатории экспрессии генов Солка и ведущий исследователь в новом Центре геномной медицины Хелмсли при Институте.
В исследовании Солка основное внимание уделялось звездообразному "звездчатый" клетка в печени, которая служит маяком для повреждения. Когда они задействованы, звездчатые клетки производят фиброзные белки в попытке излечить травму. Однако при хроническом стрессе локализованный фиброз расширяется, что в конечном итоге приводит к циррозу, повышенному риску рака печени и необходимости трансплантации печени в запущенных случаях.
Лаборатория Эванса обнаружила генетический переключатель, с помощью которого связанные с витамином D лиганды, такие как кальцитриол, гормонально активная форма витамина, могут тормозить фиброз. "Доклинические результаты показывают, что «тормоз витамина D» очень эффективен и заставили нас поверить в то, что настало время рассмотреть возможность исследования в контексте хронического заболевания печени," – говорит Эванс, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и заведующий кафедрой молекулярной биологии и биологии развития March of Dimes.
Предыдущие исследования показали физиологическую роль витамина D в функции печени, но "именно наше открытие высоких уровней рецептора витамина D (VDR) в звездчатой клетке привело нас к рассмотрению его как возможного выключателя фиброза печени," говорит ведущий автор Нин Дин, научный сотрудник Лаборатории экспрессии генов.
"Современные терапевтические подходы, которые лечат симптомы заболевания печени, не останавливают прогрессирование фиброза печени," говорит Майкл Даунс, старший научный сотрудник Лаборатории экспрессии генов и соавтор-корреспондент статьи. "При заболеваниях печени, основная причина которых не может быть излечена, у некоторых людей в настоящее время неизбежно прогрессирование до цирроза. Мы обнаружили, что, воздействуя на геном, VDR может одновременно защищаться от нескольких фиброзных активаторов. Это важно, потому что в геноме сходятся многие различные профиброзные сигнальные пути, влияющие на их фиброзный ответ."
Открытие Солка о том, что кальципотриол противодействует фиброзному ответу звездчатых клеток, указывает на потенциально более безопасную и более эффективную стратегию, способную нейтрализовать множественные конвергентные фиброзные триггеры.
Ученые Солка говорят, что планируются клинические испытания аналога витамина D для лечения фиброза печени. По их словам, синтетический аналог витамина D лучше натурального витамина D по нескольким причинам. Во-первых, натуральный витамин D, который содержится в небольших количествах в некоторых продуктах питания и вырабатывается в организме под воздействием солнечного света, быстро разлагается, в то время как синтетические версии витамина D менее подвержены разрушению. Во-вторых, слишком много природного витамина D может вызвать гиперкальциемию или повышенный уровень кальция в крови, что может привести к тошноте и рвоте, частому мочеиспусканию, мышечной слабости, болям в суставах и боли. С другой стороны, синтетический аналог витамина D дает сильный ответ без добавления кальция в кровь.
Кроме того, исследователи говорят, что эта новая модель лечения фиброза печени может быть полезна при лечении других заболеваний с фиброзным компонентом, включая заболевания легких, почек и поджелудочной железы.