Исследователи-генетики определили ключевой ген, который при мутации вызывает редкое мультисистемное заболевание синдром Корнелии деланж (CdLS). Выявив, как мутации в гене HDAC8 нарушают биологию белков, которые контролируют как экспрессию генов, так и деление клеток, исследование проливает свет на это заболевание, которое вызывает умственную отсталость, деформации конечностей и другие нарушения, возникающие в результате нарушений в раннем развитии.
"По мере того, как мы лучше понимаем, как CdLS работает на уровне клеточной биологии, мы сможем лучше определять стратегии для разработки методов лечения CdLS и, возможно, связанных расстройств," сказал руководитель исследования Мэтью А. Дирдорф, М.D., Ph.D., педиатр-генетик и ученый в Детской больнице Филадельфии. Дирдорф также учится в Медицинской школе Перельмана при Пенсильванском университете.
Дирдорф и соавтор-корреспондент Кацухико Сирахиге, Ph.D., из Исследовательского центра эпигенетических заболеваний при Токийском университете опубликовали свое исследование в Интернете сегодня в журнале Nature.
Текущие результаты дополняют предыдущие открытия исследователей Детской больницы Филадельфии. Группа под руководством Яна Кранца, М.D., и Лэрд Джексон, М.D., объявил в 2004 году, что мутации в гене NIPBL являются основной причиной CdLS, составляя примерно 60 процентов всех "классический" случаи заболевания. В 2007 году к ним присоединился Дирдорф, который описал мутации в двух дополнительных генах, SMC1A и SMC3. Впервые описанный в 1933 году, CdLS поражает примерно 1 из 10 000 детей.
Исследовательская группа CdLS в Детской больнице сосредоточила свое внимание на когезиновом комплексе, группе белков, которые образуют структуру, похожую на браслет, которая окружает пары хромосом, называемых сестринскими хроматидами. "Cohesin выполняет две роли," сказал Дирдорф. "Он удерживает сестринские хроматиды вместе во время деления клеток и обеспечивает нормальную транскрипцию – передачу информации от ДНК к РНК."
Дирдорф добавил, что мутации, нарушающие нормальную функцию когезина, могут мешать нормальному развитию человека. Так обстоит дело с CdLS, который является примером недавно признанного класса заболеваний, называемых когезинопатиями.
В текущем исследовании ученые исследовали как ацетилирование – как молекула ацетила присоединяется к части комплекса когезина, так и деактилирование, удаление этой молекулы. Обычно деактилирование помогает перерабатывать когезин, чтобы сделать его доступным во время последовательных раундов деления клеток. Исследовательская группа обнаружила, что мутации в гене HDAC8 нарушают нормальную клеточную рециклинг когезина.
Мутации в гене вызывают потерю активности белка HDAC8 и, как следствие, уменьшают количество "перезаряжается" когезин доступен для правильной регуляции транскрипции генов. Это, в свою очередь, предполагает, что это нарушает нормальное эмбриональное развитие и вызывает CdLS.
Исследователи показали на клеточных культурах, что мутации в HDAC8 приводят к снижению связывания когезина с генами, аналогично тому, что наблюдается для клеток, дефицитных по гену NIPBL. Они также идентифицировали мутации HDAC8 примерно у 5 процентов пациентов с CdLS.
Поскольку матери детей с CdLS могут нести мутации в гене HDAC8, идентификация этих мутаций будет очень полезна для точного консультирования семей относительно риска их рецидива – вероятности рождения следующего ребенка с CdLS.
Кроме того, добавил Дирдорф, предоставляя биологические детали основного дефекта в CdLS, текущее исследование предлагает будущие подходы к лечению генетического заболевания. "Сосредоточив внимание на биологическом пути в цикле когезина, а не на дефектном гене, мы сможем в конечном итоге провести скрининг низкомолекулярных препаратов, которые могут быть использованы для вмешательства в CdLS."
Дирдорф и его коллеги продолжат исследование CdLS и возможных методов лечения. В прошлом месяце Благотворительный фонд Дорис Дьюк выбрал Дирдорфа для получения награды за развитие ученых-клиницистов. Эта трехлетняя премия на общую сумму 486 000 долларов направлена на дальнейшие исследования аномалий когезина при заболеваниях человека. Дирдорф является членом Центра детской больницы по лечению синдрома Корнелии деЛанж и связанных с ним диагнозов, одной из ведущих мировых программ по изучению и лечению CdLS.